SGLT2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus
새로운 개념의 당뇨병 병태생리 중 하나인 신장에서 포도당 재흡수 증가를 타깃으로 하는Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) 억제제는 신장에서 포도당 재흡수를 감소시켜 혈당을 떨어뜨리는 약제이다.
SGLT2는 신장의 근위세뇨관의 S1 segment에 주로 분포하며, 신장에서 포도당 수송에 주 역할을 한다고 알려져 있다. Dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, topogliflozin 등의 SGLT2 억제제들이 개발되어 있으며 국내에서는 올해 dapagliflozin이 최초로 발매되어 사용이 가능하다. 여기서는 SGLT2 억제제의 기전과 현재까지 알려진 임상효과 및 안정성에 대하여 알아보고자 한다.
포도당 항상성 유지(Glucose homeostasis)에서 신장의 역할
신장은 포도당 신합성, 포도당 여과와 근위세뇨관에서 포도당의 재흡수 기전을 통해 포도당 항상성에 중요한 역할을 한다. 약 180g 의 포도당이 매일 사구체에서 여과되지만 대부분은 세뇨관에서 재흡수되어 1%미만의 포도당이 소변으로 배설된다.
여과되는 포도당농도가 포도당 역치 (glucose threshold) 이상 증가하게 되면 포도당이 소변으로 배설되기 시작하는데,포도당 역치는 개인차가 있어 130mg/min-300mg/min 정도이다. 일반적으로 혈중 포도당 농도가 180mg/dl이 넘지 않으면 뇨당은 검출되지 않는다. 포도당이 재흡수되는 과정에서 세뇨관 내강에서 세뇨관 상피세포로 들어갈 때 SGLT가 필요하다.
SGLT1은 주로 위장관에, SGLT2는 신장에 주로 분포하고 포도당 전달체 역할을 하며, SGLT2는 골격근과 신경계에 분포되어 있는데 포도당 전달체 역할은 하지 않는다.
SGLT2는 신세뇨관 S1 segment의 솔가장자리막(brush-border membrane)에 주로 분포하고, Na+와 포도당과 결합하여 Na+에 의한 전기화학 차에 의해Na+와 포도당을 세뇨관 내강에서 세포 안으로 이동시킨다.
SGLT2 억제제의 유용성
Phlorizin은 최초의 SGLT 억제제로 1835년 사과나무 껍질에서 추출되었다. Phlorizin은 동물실험에서 저혈당 없이 식전, 식후 혈당을 감소시켰지만, SGLT억제가 비특이적이고, 체내에서 빨리 분해되고 위장관에서 잘 흡수되지 않는 등의 문제가 있어 약제로 개발되지 못하였다.
최근 개발된 SGLT2억제제들은 phlorizin과 구조가 유사한 글리코시드 성분으로 SGLT2에 선택적으로 결합하여 여과된 포도당이 신세뇨관에서 재흡수되는 것을 막아 당뇨(glycosuria)를 유발하여 혈당을 떨어뜨리고, 약 200-300kcal/일 정도의 칼로리 손실에 의해 체중감소 효과도 기대할 수 있다.
현재 개발된 SGLT2억제제는 Dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, topogliflozin 등이 있으며, 이 중FDA에서 승인된 약제는 Dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin등이다. 이 중 dapagliflozin이 올해 국내 발매되어 사용이 가능하다.
이 중 dapagliflozin의 혈당강하효과에 대한 연구결과를 살펴보면, 24주간 단독으로 사용한 경우 당화혈색소가 약 0.9%, 메트포르민, 설폰요소제, 혹은 인슐린 사용으로 충분한 혈당조절이 되지 않는 환자들에게 추가한 경우 당화혈색소가 약0.5~0.9% 감소한 결과를 보였다. 체중은 단독으로 사용하거나 메트포르민에 추가하여 사용한 경우 약 3kg 감소하는 결과를 보였으며, 설폰요소제나 인슐린에 추가한 경우에도 약 1.7~2kg의 감소효과를 보였다.
SGLT2억제제는 혈압강하효과도 기대할 수 있는데, dapagliflozin을 24주간 투여한 경우 수축기 혈압이 3~4mmHg, 이완기 혈압이 약 2mmHg 감소하는 것으로 알려져 있다. 또한 한국인을 대상으로 한 canagliflozin 연구에서도 당화혈색소 감소는 서양인의 결과와 비슷한 효과가 있음이 확인되었다.
SGLT2 억제제의 안전성
장기간의 안전성 연구가 충분하지는 않지만, SGLT2 유전자 변형이 있는 경우에 요당 이외에 다른 심각한 동반이환이나 사망률 증가가 없다는 점에 미루어SGLT2 억제제도 비교적 안전할 것으로 기대하고 있다. SGLT2 억제제에 의한 저혈당 빈도는 매우 낮은 것으로 알려져 있는데, Dapagliflozin 연구에서 혈당이 50mg/dl이하로 떨어진 경우가 2상 연구에서 2차례 보고되었나 대부분의 연구에서 단독치료나 메트포르민과 병합치료 연구에서 모두 저혈당빈도가 placebo군과 차이가 없었다.
지금까지 보고된 dapagliflozin의 유해반응 중 의미있는 증가를 보인 것은 생식기 감염과 요로 감염이다. 48주간 진행된 연구에서 생식기 감염은 9.0% vs. 2.5%, 요로감염은 9.7% vs. 5.1%로 dapagliflozin군에서 placebo군에 비하여 증가하였다. 그밖에 SGLT2 억제제에 의한 이뇨작용으로 인해 헤마토크릿이 약간 상승하지만 임상적으로는 의미가 없는 것으로 나타났다.
SGLT2 억제제는 신장에서 포도당 재흡수 억제뿐만 아니라 베타세포의 기능과 인슐린 감수성을 개선시킨다는 연구결과가 있으며, 반면 보상적으로 근위세뇨관의SGLT1에서 포도당 재흡수 증가, 간에서 당생성 증가, 글루카곤 분비 증가 등을 유발한다는 보고들이 있다. 이와 같은 SGLT2 억제제의 작용이 실제 혈당변화에 어떠한 영향을 줄 것인가에 대한 추가적인 연구가 필요하겠다.
