●유럽, 미국 및 한국 최신 가이드라인에서 중등증-중증 아토피피부염 치료 시 생물학적제제 및 JAK 억제제 우선적으로 권고, 교체투여 시에도 보험급여 제한 두지 않아

●린버크는 직접 비교 임상 연구 등에서 거의 깨끗한 피부 상태(EASI 90) 및 가려움증이 거의 없는 상태(WP-NRS 0/1) 높은 도달률 확인

서울, 2024년 7월 3일 - 한국애브비(대표이사 강소영)가 아토피피부염 치료의 최신 지견을 살펴보고, 자사의 선택적 JAK1억제제 린버크(RINVOQ, 성분명 유파다시티닙, Upadacitinib)의 임상적 가치를 공유하기 위한 기자간담회를 7월 3일 서울 안다즈호텔에서 개최했다.

이 날 기자간담회에서는 노원을지대병원 피부과 한태영 교수가 ‘국내외 가이드라인 업데이트에 기반한 아토피피부염 최신 치료 지견’에 대해, 양산부산대병원 피부과 고현창 교수가 ‘아토피피부염 치료에서 린버크의 임상적 가치’에 대해 각기 발표를 진행했다. 주요 발표 내용은 다음과 같다.

▶국내외 가이드라인 업데이트에 기반한 아토피피부염 최신 치료 지견

아토피피부염은 환자의 유전적인 소인과 환경적인 요인, 환자의 면역학적 이상과 피부 보호막 역할을 하는 피부장벽기능의 이상 등 여러 원인이 복합적으로 작용하여 발병하는 만성적인 염증성 피부 질환이다. 심한 가려움증과 재발성 습진 병변 등이 주된 증상으로, 이러한 증상 때문에 수면 부족, 피부 손상 및 통증 등으로 일상생활에도 어려움을 겪을 수 있다.[i]

아토피피부염은 습진중증도평가지수(EASI, Eczema Area and Severity Index)로 중증도를 평가하며, 우리나라의 기준으로는 EASI 16점 미만은 경증, 16점 이상 23점 미만이거나 16점 미만이더라도 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수가 7보다 높거나 DLQI (피부과 삶의 질 수치)가 10보다 높은 경우 중등증, 23점 이상이거나 16점 이상 23점 미만이더라도 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수가 7보다 높거나 DLQI (피부과 삶의 질 수치)가 10보다 높은 경우 중증으로 분류한다.[ii]

유럽피부과학회의 2023 가이드라인에서는 중증 치료에 생물학적제제(두필루맙, 트랄로키누맙), JAK  억제제(유파다시티닙, 아브로시티닙, 바리시티닙), 사이클로스포린을 강력하게 권고하고,  메토트렉세이트, 아자티오프린, 전신 스테로이드제를 약한 수준으로 권고한다. 특히, 빠른 효과 발현이 필요한 경우 JAK 억제제와 사이클로스포린을 권고하고 있다.[iii]

10년 만에 업데이트된 미국피부과학회의 2024 가이드라인에서는 증등증-중증 치료에 생물학적제제(두필루맙, 트랄로키누맙), JAK  억제제(유파다시티닙, 아브로시티닙, 바리시티닙)를 강력하게 권고하고, 메토트렉세이트 아자티오프린, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸을 조건부로 권고한다. 전신 스테로이드제는 조건부로 권고하지 않는다.[iv]

영국 국영의료서비스(NHS, National Health Service)의 최신 가이드라인 역시 유럽, 미국의 가이드라인과 유사하나, 특히 약제에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없거나 금기인 경우 다른 약제로의 교체투여를 고려해야 한다는 것을 도식화해 제시하고 있다.[v]

노원을지대병원 한태영 교수는 “지난해 말 업데이트한 대한아토피피부염학회의 가이드라인도 미국, 유럽과 유사하게 중등증 이상의 성인 및 소아청소년 아토피피부염 환자에 생물학적제제, JAK 억제제 사용을 권고한다. 치료에 불충분한 반응을 보이거나 부작용 등으로 사용할 수 없는 경우 다른 생물학적제제 혹은 JAK 억제제로의 변경을 고려할 것을 제안한다”고 말했다.

한 교수는 또 “다만, 주요국 중에 교체투여 시 보험급여를 제한하는 국가는 거의 없는데도, 현재 국내에서는 생물학적제제와 JAK 억제제 상호 간 교체투여 시 보험급여를 더 이상 받을 수 없도록 되어 있어 효과적인 치료에 어려움을 겪고 있다”며, “아토피피부염은 이질적인 특성이 강한 질환으로 환자마다 자기에게 맞는 치료제를 찾아가는 과정이 필요한데, 이러한 과정이 봉쇄되는 셈이다. 뿐만 아니라 면역체계와 연관성이 높은 다른 피부 질환인 건선은 신약들 간의 교체투여 시 보험급여에 제한을 두지 않는다는 점에서 형평성에도 맞지 않는다. 환자들이 자기에게 가장 잘 맞는 치료제로 치료를 받고 삶의 질을 회복할 수 있도록 하루빨리 교체투여 시 보험급여 문제가 해소되기를 바란다”고 강조했다.

▶아토피피부염 치료에서 린버크의 임상적 가치

아토피피부염은 중증도가 높아지고 만성화될수록 염증이 증폭되면서 피부 병변(Lesional)뿐만 아니라 비-병변성(Non-Lesional) 피부에서도 다양한 염증성 변화들을 보인다.[vi]^{,[vii],[viii],[ix]} 따라서 실제로 눈에 보이는 피부 병변뿐만 아니라 여러 염증 지표들에 대한 관해(Subclinical Remission)를 치료 초기에 확실하게 달성하는 것이 장기적인 질환 관리에 유리하다.[x] 즉, 초기에 적극적인 치료를 통해 최소 질병 활성도(Minimal Disease Activity)라는 목표를 달성할 수 있어야 한다.

중등도-중증 아토피피피부염 표적 치료제 간의 유효성과 안전성을 비교한 네트워크 메타분석(NMA) 연구에서[1] 린버크 15mg 투여군의 연구자 총괄 평가(IGA, Investigator's Global Assessment) 점수 0/1점 도달률은 48.1%, 임상적으로 유의미한 가려움증(WP-NRS) 4점 이상 감소 도달률은 42.9%였으며, 린버크 30mg 투여군의 IGA 점수 0/1점 도달률은 61.8%, WP-NRS≥4 도달률은 56.1%로 다른 치료제 대비 상대적으로 높은 도달률을 보였다.[2]^,[xi] 또한, 린버크 15mg 투여군의 EASI 75, EASI 90 도달률은 각기 59.8%, 43.7%, 린버크 30mg 투여군의 EASI 75, EASI 90 도달률은 각기 72.3%, 58.3%로 나타나 다른 치료제 대비 상대적으로 높은 도달률을 보였다. ¹¹

또한, 16주차 EASI 75, EASI 90, EASI 100 도달률에서 린버크 투여군이 두필루맙 투여군 대비 우월함(Superiority)을 보인 린버크 30mg과 두필루맙의 직접비교(Head-to-Head) 임상연구 Heads Up[xii] 에 이어, 린버크(시작 용량15mg)과 두필루맙의 직접비교 임상연구인  Level Up에서  린버크 투여군의 4주차, 16주차 EASI 90과 WP-NRS 0/1 동시 도달률은 각기 7.2%, 19.9%였다.[xiii] 두필루맙 투여군의 도달률은 각기 0.4%, 8.9%로 나타났다.¹³ 또한, 린버크 투여군은 EASI 90에의 빠른 도달과 WP-NRS 0/1을 포함한 모든 2차 평가변수에서 두필루맙 투여군 대비 우월성을 보였다.¹³ 16주차 안전성 분석 결과에서 린버크와 두필루맙 투여군의 중대한 이상반응(Serious AE) 발생률은 0.9%로 동일했다. 린버크 투여군에서 보고된 CPK(크레아틴키나아제)의 상승(3.7%), 간 장애(Hepatic disorder, 2.0%), 대상포진(Herpes zoster, 1.7%) 등이 있었으며, 두필루맙 투여군에서는 간 장애(0.9%), CPK 상승(0.7%) 등이 있었다.¹³

양산부산대병원 고현창 교수는 “발표에서 아토피피부염 치료 방법이 발전함에 따라 초기에 가장 최적의 치료를 통해 최소 질병 활성도라는 보다 발전한 치료 목표 달성이 중요하다는 점을 말씀드렸다. 실제로 EASI 90, WP-NRS 0/1을 동시에 달성하고, 이러한 상태를 길게 유지할 수 있다면 장기적인 예후가 개선되는 것은 물론이고, 아토피피부염이 삶의 질에 미치는 영향이 거의 없다고 볼 수도 있다”며, “린버크는 여러 메타분석 연구 및 직접비교 임상연구 등을 통해 이러한 치료 목표를 달성하는데 매우 효과적이면서도 안전한 치료제라는 점을 보여줬다. 앞으로 아토피피부염 치료의 패러다임 변화에 큰 역할을 할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

▶아토피피부염에 대하여

아토피피부염은 재발을 거듭하는 만성 염증성 질환으로 심한 가려움증과 반복되는 습진성 병변을 특징으로 한다.[xiv] 성인 아토피피부염 환자 중 20~46%가 중등증에서 중증 상태인 것으로 보고되고 있다.[xv] 질환으로 인한 다양한 증상은 환자의 신체적, 정신적 그리고 경제적 부담을 야기한다.^{15, [xvi]}

▶린버크(유파다시티닙)에 대하여

다양한 면역매개 만성 염증 질환을 대상으로 임상연구가 진행 중[xvii]인 린버크는 애브비가 발견 및 개발한 선택적 JAK(Janus Kinase) 억제제다.[xviii]^,[xix]이 약은 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해한다. 생체 내 약력학 반응과 상관관계가 있는 세포 역가 분석에서, 이 약은 JAK2에 비해 JAK1에 대한 선택성이 50-70배, JAK3에 비해 JAK1에 대한 선택성이 100배 이상 더 높은 것으로 나타났다.^18,19

린버크 15mg과 30mg 용량[3]은 국내 식품의약품안전처에서 전신 요법 대상인 성인(15mg 및 30mg) 및 만 12세 이상 청소년(15mg)의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료제 및 보편적인 치료제(코르티코스테로이드, 면역억제제 등의 치료) 또는 생물학제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 궤양성 대장염 및 크론병의 치료제로 허가 받았다.^18,19 린버크 15mg 용량은 식품의약품안전처에서 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스관절염 치료제¹⁸, 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 강직척추염의 치료제¹⁸, 하나 이상의 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선관절염의 치료제¹⁸,  비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 약물에 적절히 반응하지 않고, 상승된 CRP 수치 또는 MRI 상 객관적인 염증의 징후를 보이는 성인의 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제¹⁸로 허가 받았다. 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스관절염 치료, 성인의 중증 활동성 강직척추염 치료, 성인 및 청소년의 중증 아토피피부염 치료, 성인의 중등증에서 중증 활동성 궤양성 대장염 및 크론병 치료에 보험급여를 적용받고 있다.[xx]