▲일산백병원 박홍균 교수
Real world data: Asian patients with AF
연자 : 일산백병원 박홍균 교수
금일 좌담회에서는 edoxaban의 RWD, 특히 한국에서 진행된 RWD를 중심으로 살펴보는 시간을 갖도록 하겠다.
Limitations
of results of RCT for NOACs
RCT
(randomized controlled trial) 데이터는 장점이 명확하지만 엄격하게 선별된 환자를 대상으로 진행되기 때문에 real-world에서
마주치게 되는 다양한 변수를 가진 환자군에 결과를 일관되게 적용하기 어렵다는 한계가 있다. 이러한 한계를
극복하고 다른 여러 가지 상황을 고려하여 분석이 가능한 RWD는
RCT 대비 경제적이고, 보다 다양한 연구가 가능하기 때문에 의료진에게 중요한 데이터라
할 수 있다.
4가지 NOAC의 주요 RCT 결과를 통해 NOAC이
warfarin 대비 유효성 측면에서 유사하거나 보다 우월하고, 출혈에
대한 안전성을 명확하게 입증하는 데 성공하였다. Edoxaban 역시 ENGAGE AF-TIMI 48 연구를 통해 심방세동 환자에서 warfarin과
비교하여 유효성과 안전성을 보여주었고, 아시아 환자군을 대상으로 한 분석에서도 edoxaban 60 mg과 30 mg은 warfarin 대비 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈의 발생 위험을 유의하게 감소시켰으며, 위장관 출혈에 대해서는
감소시키는 경향을 보여주었다. 하지만 ENGAGE AF-TIMI 48
연구에 참여한 아시아 환자 수는 1,943명으로 비아시아 환자군의 10%였으며, 다른 NOAC의 RCT 연구에서도 아시아 환자군의 비율은 비아시아 환자군의 10% 내외
수준에 불과하였다. 그렇기 때문에 아시아 환자에서 NOAC의
유효성과 안전성에 대해서는 과학적인 근거가 아주 충분한 것은 아니게 되며, 따라서 RWD의 중요성이 더욱 강조된다.
Korean
RWD of edoxaban (I)
서울의대 최의근 교수와 이소령 교수팀에서 2018년 edoxaban에
대한 RWD를 발표하였다.
1) Methods
2013-2016년 경구 항응고제 치료를
받은 심방세동 환자 데이터 중 2014년부터 경구 항응고제 신규 사용자 데이터를 추출하였다. 뇌졸중 또는 ICH, 위장관 출혈의 기왕력이 없는 환자 85,818명을 선별하였고 1:3 성향 점수 매칭(propensity score matching)을 통해 edoxaban군
4,061명, warfarin군 12,183명을 선별하여 허혈성 뇌졸중, ICH, 위장관 출혈로 인한
입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망, 허혈성 뇌졸중+ICH+모든 원인에 의한 사망에 대한 위험을 분석하였다.
허혈성 뇌졸중은 I63, I64 code를 사용하였고 1회 이상 입원 및 CT (computed tomography)나 MRI (magnetic
resonance imaging)를 이용하여 뇌 영상검사를 1회 이상 진행한 경우로 정의하였는데, 실제진료현장에서 code를 먼저 넣어놓는 경우 등의 상황을 고려할
때 허혈성 뇌졸중에 대한 정의는 다소 명확하지 않았던 것이 약간의 아쉬움으로 생각한다. ICH나 주요
출혈/위장관 출혈로 인한 입원에 대해서는 ICD code와
입원 등의 정의를 사용하여 비교적 명확하게 정의했다.
2) Results
분석에 포함된 warfarin군과 edoxaban군은 성향 점수 매칭 후 baseline characteristics에 있어 큰 차이를 보이지 않았다.
▶ 6 study outcomes
6개 결과 지표인 허혈성 뇌졸중, ICH, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 및 허혈성 뇌졸중+ICH+모든 원인에 의한
사망의 복합 평가변수에 대해 warfarin 대비 edoxaban이
용량에 관계없이 우수한 결과를 보였다(Figure
1). Edoxaban 60 mg은 warfarin 대비 허혈성 뇌졸중에 대해 31%, ICH에 대해 59%, 위장관 출혈에 의한 입원에 대해 40%, 주요 출혈에 의한 입원에 대해 47%, 모든 원인에 의한 사망에
대해 28%, 허혈성 뇌졸중+ICH+모든 원인에 의한 사망의
복합 평가변수에 대해 33%의 위험 감소를 나타냈다.
Figure 1. Edoxaban 치료 용량에 따른 warfarin 대비 6개 결과 지표 비교
▶ Outcomes according to subgroups
나이, 성별, CHA2DS2-VASc
score, CrCl에 따라 warfarin 대비 edoxaban의 허혈성 뇌졸중, ICH, 모든 원인에 의한 사망, 허혈성 뇌졸중+ICH+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수의 위험 감소에 대해 평가하였다.
전반적으로 warfarin군 대비 edoxaban군에서
평가변수에 대한 위험 감소 경향이 큰 것을 확인할 수 있었고, 특히 75세
이상의 고령 환자군이나 CrCl ≤50 mL/min 환자군과
같이 취약한 환자군에서 warfarin 대비 edoxaban의
위험 감소 경향을 나타냈다.
안전성 측면에서 위장관 출혈에 의한 입원과 주요 출혈에 대한 입원의 위험 감소를 평가한 결과, 전반적으로
warfarin군 대비 edoxaban군에서 위험 감소의
경향성을 확인할 수 있었고, 75세 이상의 고령 환자군, CrCl ≤50 mL/min 환자군과 같이 취약한 환자군에서도 edoxaban의
이점은 일관되게 유지되었다.
3) ENGAGE
AF-TIMI 48 study vs. Korean RWD
환자군이나 연구 디자인 등의
차이가 있어 직접 비교는 어렵지만 심방세동 환자에서 edoxaban과
warfarin의 유효성/효과 및 안전성을 확인한 RCT와
RWD 결과를 대조하였다.
▶ Ischemic stroke
국내 RWD에서 허혈성 뇌졸중의 발생률은 warfarin군에서 3.89/100 person-years, edoxaban군에서 3.22/100
person-years로 warfarin군 대비 edoxaban군에서
허혈성 뇌졸중 발생 위험을 30% 유의하게 감소시켰다(HR 0.69;
95% CI 0.49-0.96; P=0.033). ENGAGE
AF-TIMI 48 연구의 허혈성 뇌졸중 연간 발생률은 warfarin군과 edoxaban 60/30 mg군에서 각각 1.25%/year로 차이를
보이지 않았다.
▶ Intracranial hemorrhage
국내 RWD에서 ICH의 발생률은 warfarin군에서
1.59/100 person-years, edoxaban군에서 0.66/100
person-years로 edoxaban군에서 warfarin군
대비 약 60%의 위험 감소를 나타냈으며 통계적으로 유의하였다(HR
0.41; 95% CI 0.18-0.79; P=0.014).
ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 ICH 연간 발생률은 warfarin군 0.85%/year, edoxaban 60/30 mg군
0.39%/year로 edoxaban군에서 warfarin군 대비 53%의 위험 감소를 나타냈으며 통계적으로 유의하였다(HR 0.47; 95% CI 0.34-0.63; P<0.001).
RCT와 RWD 모두에서 warfarin 대비
edoxaban 투여 시 ICH의 발생 위험이 유의하게 감소하는
것을 확인할 수 있었다.
▶ Gastrointestinal bleeding
ENGAGE
AF-TIMI 48 연구에서
위장관 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 1.23%/year,
edoxaban 60/30 mg군에서 1.51%/year로 edoxaban군에서 위장관 출혈 발생률이 높았고 통계적으로 유의하였다(HR
1.23; 95% CI 1.02-1.50; P=0.03). 반대로
국내 RWD에서는 위장관 출혈로 인한 입원율이 warfarin군에서
2.02/100 person-years, edoxaban군에서 1.65/100
person-years로 edoxaban군에서 위장관 출혈로 인한 입원 위험이 warfarin군 대비 약 40% 유의하게 감소하였다(HR 0.60; 95% CI 0.36-0.93; P=0.030).
Edoxaban 투여에 따른 위장관 출혈 관련 우려가 지속적으로 제기되었기 때문에 real-world에서는
edoxaban 투여 시 위장관 출혈을 예방하기 위한 약제 등을 함께 투여하여 적극적으로 관리한 것이
이러한 결과에 영향을 주었을 가능성이 있을 것으로 생각되었다.
▶ Major bleeding
국내 RWD에서 주요 출혈로 인한 입원율은 warfarin군에서 3.56/100 person-years, edoxaban군에서 2.32/100
person-years로 통계적으로 유의하게 warfarin군 대비 edoxaban군에서 47%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.53; 95% CI 0.35-0.77; P=0.001).
ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 주요 출혈 연간 발생률은 warfarin군 3.43%/year, edoxaban 60/30 mg군 2.75%/year로
통계적으로 유의하게 warfarin군 대비 edoxaban군에서
20%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.80; 95% CI
0.71-0.91; P<0.001). 두 연구 모두에서
warfarin 대비 edoxaban이 심방세동 환자의 주요
출혈 발생 또는 주요 출혈로 인한 입원 위험 감소에 효과적이었다.
▶ All (or Any)-cause Death
국내 RWD에서 모든 원인에 의한 사망의 발생률은 warfarin군에서 6.63/100 person-years, edoxaban군에서 5.59/100
person-years로 통계적으로 유의하게 warfarin군 대비 edoxaban군에서 약 28%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.72; 95% CI 0.55-0.92; P=0.010).
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률은 warfarin군
4.35%/year, edoxaban 60/30 mg군 3.99%/year로
통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
Label
adherence for NOACs in Korean AF population
NOAC을 사용하고 있는 의료진이라면
real-world에서 가이드라인 또는 label에서 권장하는
대로 NOAC의 투여가 이루어지고 있는지에 대한 궁금증이 있을 것이라 생각한다. 이러한 의문과 관련하여 최근 국내 심방세동 환자에서의 NOAC label
adherence에 대한 분석 결과가 발표되었다. 분석 결과에 따르면 on-label standard dose 또는 reduced dose를
사용하는 비율은 각각 31%로 확인되었고, off-label
underdose 또는 overdose를 사용하는 비율은 각각 36%, 2% 가량으로 확인되었다(Figure 2). 특히 off-label underdose는 rivaroxaban과 apixaban이 각각 53.9%, 55%로 높은 비중을 차지하는 것으로 나타났는데, 문헌에도
언급되어 있는 것처럼 아시아 환자에는 저체중 환자의 비율이 높고 ICH의 발생 위험이 높은 것이 rivaroxaban과 apixaban의 off-label underdose에 영향을 주었을 가능성이 있을 것으로 생각되었다. 하지만 edoxaban의 경우에는 off-label underdose로 사용한 비율이 23.5%로 rivaroxaban, apixaban과는 차이를 보였기 때문에 이러한 차이를 어떻게 설명할 수 있을지는 애매한
부분이 있다. 또한 rivoroxaban의 off-label underdose 사용에 있어서는 일본의 경우 15 mg이
standard dose로 설정되어 있는 것이 영향을 미쳤을 가능성이 있을 것으로 생각한다.
Figure 2. 국내 심방세동 환자에서 NOAC 투여에 대한 label adherence
Off-label
underdose에
영향을 미친 인자를 분석한 결과에서는 dronedarone의 사용,
75세 이상의 고령, 이전 출혈 기왕력, CrCl 50
mL/min 이하, 체중 60 kg 이하, 항혈소판제의 사용, 여성, 고혈압, 뇌졸중이나 일과성 뇌허혈 발작, 혈전색전증의 과거력과 같은 인자가
연관되어 있는 것으로 확인되었다.
Korean
RWD of edoxaban (II)
심방세동 환자의 신기능이
edoxaban 투여 결과에 어떤 영향을 미치는지에 대해 분석한 두 번째 국내 RWD가 발표되었다. 특히 해당 RWD에서는
CrCl >95 mL/min인 super normal 신기능
환자에서 어떤 영향이 있을지에 대해 초점을 맞추었다.
1) Methods
본 분석은 2016년 1월-12월까지
뇌졸중 예방을 위해 경구 항응고제를 사용한 비판막성 심방세동 환자 45,783명을 확인하여 edoxaban 60 mg군(n=2,840), 30 mg군(n=3,016), warfarin군(n=2,840; n=3,016)으로
나누어 1:1:1 성향 점수 매칭을 진행한 후 분석하였다.
2) Results
▶ Baseline
characteristics
Baseline characteristics를 비교했을 때 edoxaban 60 mg군의
평균 나이는 68.2세, 매칭된 warfarin군의 평균 나이는 68.3세였고, edoxaban 30 mg군의 평균 나이는 72.8세, 매칭된 warfarin군의 평균 나이는 72.6세로, edoxaban 30 mg군이 edoxaban 60 mg군에 비해 고령이었다. 75세 이상 환자는 edoxaban 60 mg군에서 26.2%, 매칭된 warfarin군에서 34.0%, edoxaban 30 mg군에서 47.5%, 매칭된 warfarin군에서 45.9%로 edoxaban 30 mg군에서 고령 환자의 비율이 다소
높은 것을 확인할 수 있었다. 뇌졸중이나 일과성 뇌허혈 발작 기왕력이 있는 환자의 비율은 edoxaban 60 mg군 및 매칭된 warfarin군에서 각각
37.1%였고, edoxaban 30 mg군 및 매칭된 warfarin군에서 각각 40.4%, 40.6%로 확인되었다.
▶ Cumulative
incidence curves for clinical outcomes
뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든
원인에 의한 사망의 모든 결과 지표에 대해 edoxaban 60 mg 및 edoxaban 30 mg 투여는 warfarin 대비 발생 위험을
감소시켰다(Figure 3).
Figure 3. Edoxaban 용량에 따른 warfarin 대비 임상 결과 누적 발생률
또한 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, ICH, 위장관
출혈, 심근경색, 심부전으로 인한 입원, 사망 결과 지표에 대해 warfarin 대비 edoxaban의 위험 감소를 확인한 결과, 모든 결과 지표에 대해
warfarin 대비 edoxaban에 우호적인 결과를 나타냈다.
▶ Clinical
outcomes according to CrCl subgroups
CrCl 수치 및 edoxaban 용량에 따라 warfarin군 또는 edoxaban 60 mg군에서의 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률을 확인한 결과, 주요 출혈과 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률은 edoxaban 60
mg군에서 확인되지 않아 통계적 분석이 불가능하였고, 뇌졸중/전신색전증은 CrCl 수치에 관계없이 warfarin 대비 edoxaban 60 mg군에서 감소하는 경향성을
보였으나 통계적 유의성은 확인되지 않았다.
Edoxaban 30
mg의 경우 대부분 하위군에서
뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망 발생을 감소시키는 경향성을 보였다. 그러나 CrCl >95 mL/min인 환자군의 경우 뇌졸중/전신색전증, 모든 원인에 의한 사망의 발생이 통계적으로 유의하지는 않지만 warfarin군
대비 edoxaban 30 mg군에서 증가된 경향을 보였다(Figure 4). Edoxaban 30 mg군에서 warfarin 대비 뇌졸중/전신색전증의 발생이 증가한 경향을 보인
것은 off-label underdose를 사용했을 가능성 때문으로 생각되며, 국민건강보험공단 데이터에서는 저체중이나 고령, 항혈소판제 사용과
같이 off-label underdose에 영향을 미치는 인자들을 확인할 수 없었던 것이 제한점으로
판단된다.
Figure 4. CrCl 분류 기준에 따른 임상 결과
지표 분석: Warfarin vs. Edoxaban 30 mg
분석에 등록된 CrCl >95 mL/min인 super normal 신기능 환자
중 30.9%가 edoxaban 30 mg을 처방받은 것으로
확인되었으며, 이 환자들 중 42.9% (48/112)가
HAS-BLED score 3점 이상의 출혈 고위험 환자임을 확인할 수 있었다. 데이터에서 확인은 어렵지만 edoxaban의 underdose를 필요로 하는 출혈 위험이 높은 환자들이 분석에 포함되었을 것으로 생각된다.
Use
of NOACs in patients with super normal renal function
2018 EHRA (European
Heart Rhythm Association) practical guideline에 따르면 edoxaban의 경우에는
CrCl >95 mL/min인 super normal 신기능
환자에서 유효성 감소가 관찰되었는데, rivaroxaban이나 apixaban의
임상 연구에서도 유사한 결과가 확인되었다. 신기능이 매우 양호한 환자에서 유효성이 감소하는 것은 edoxaban에서만 관찰되는 문제가 아니라 NOAC 전반에서 관찰될
수 있는 문제로 생각된다.
Korean
RWD of edoxaban (III)
NOAC 간 RCT를 통한 직접 비교는 가능하지 않기 때문에 RWD를 통해 rivaroxaban과 edoxaban을 비교한 결과가 발표되었다.
1) Methods
2013-2016년 경구 항응고제 치료를
받은 심방세동 환자 데이터 중 2014년부터 경구 항응고제 신규 사용자 데이터를 추출하였다. 뇌졸중 또는 ICH, 위장관 출혈의 기왕력이 없는 환자 85,818명을 선별하였고 1:3 성향 점수 매칭을 통해 edoxaban군 4,123명,
rivaroxaban군 12,369명을 선별하여 허혈성 뇌졸중, ICH, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망, 허혈성 뇌졸중+ICH+모든 원인에 의한 사망에 대한 위험을 분석하였다.
2) Results
분석에 포함된 rivaroxaban군과 edoxaban군은 성향 점수 매칭 후 baseline characteristics에 있어 큰 차이를 보이지 않았고, 환자들의
평균 나이는 rivaroxaban군 71.1세, edoxaban군 70.8세로 유사하였다.
▶ 6 study outcomes
6개 결과 지표인 허혈성 뇌졸중, ICH, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 및 허혈성 뇌졸중+ICH+모든 원인에 의한
사망의 복합 평가변수에 대해 전반적으로 rivaroxaban군과 edoxaban군에서
유사한 결과를 보여주었고, standard dose와 reduced
dose로 나누어 분석한 결과에서도 양 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다.
Edoxaban이 출시된 2016년 2월 이후를 기준으로 rivaroxaban
또는 edoxaban 신규 사용자를 매칭해 비교한 결과에서 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망, 허혈성 뇌졸중+ICH+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 대해
rivaroxaban군 대비 edoxaban군에서 유의하게
위험이 낮은 것을 확인할 수 있었고, 전반적으로는 양 군 간 유사한 결과를 보여주었다(Figure 5).
Figure 5. Edoxaban 출시 후 edoxaban군과 rivaroxaban군의 결과 지표 비교
Korean
RWD for NOACs
국내 심방세동 환자를 대상으로 4가지 NOAC과 warfarin의
효과와 안전성을 비교한 RWD가 발표되었다.
1) Methods
2013-2017년 경구 항응고제 치료를
받은 심방세동 환자 데이터 중 2015년부터 경구 항응고제 신규 사용자 데이터를 추출하였다. 뇌졸중 또는 ICH, 위장관 출혈의 기왕력이 없는 환자 116,804명을 선별하였고 warfarin군 25,420명, NOAC군 91,383명(rivaroxaban군 35,965명, dabigatran군 17,745명, apixaban군 22,177명,
edoxaban군 15,496명)을 선별하여
허혈성 뇌졸중, ICH, 위장관 출혈, 주요 출혈, 복합 평가변수에 대한 위험을 분석하였다. 예상할 수 있듯이 warfarin 사용자 수가 NOAC 사용자 수 대비 적었으며, 개별 NOAC과 warfarin의
사용자 수가 거의 1:1:1:1:1로 분포하는 것을 확인할 수 있었다.
2) Results
IPTW (inverse
probability of treatment weights)를 통해 각 환자군에 대해 성향 점수 매칭을 진행하였다.
▶ 5 study outcomes
허혈성 뇌졸중, ICH, 위장관 출혈, 주요 출혈,
복합 평가변수의 모든 결과 지표에 대해 warfarin 대비 NOAC에 우호적인 결과를 확인할 수 있었다(Figure 6).
Figure 6. Warfarin군과 4개 NOAC군의 결과 지표 비교
Edoxaban과 다른 NOAC의 비교에 있어서는 rivaroxaban 대비 edoxaban이 모든 결과 지표에 우호적인 결과를 나타냈고,
dabigatran 대비해서는 전반적으로 우호적인 경향성을 나타냈다(Figure 7). Apixaban과의 비교에 있어서는 apixaban과 edoxaban 간 유사한 결과를 보여주었다.
Figure 7. Edoxaban과 다른 NOAC의 결과 지표 비교
Conclusion
