▲ 인하대병원 백용수 교수
Implementing EHRA, KHRS Guideline
연자 : 인하대병원 백용수 교수
NOACs
in patients with elderly
1) Prevalence, incidence, and projected number
of AF
국내 데이터에 의하면 2015년 기준 심방세동 환자의 유병률은 전체 인구의 1.5% 정도로
확인되었으며, 70-79세 고령 인구의 약 6%, 80세
이상 고령 인구의 약 8%를 차지하는 것으로 나타났다. 심방세동
환자의 증가 추세를 파악하기 위해 사망률과 연령에 대해 보정한 결과, 2060년에는 심방세동 환자가
전체 인구의 약 5.8%를 차지할 것으로 추정되었다.
2) Real world data in Korea
Edoxaban이 출시되기 전 데이터를
이용하여 국내 심방세동 환자에서 NOAC (non-vitamin K antagonist oral
anticoagulant)의 효과와 안전성을 분석한 RWD (real world data)가
2017년 Stroke 지에 발표되었다. 허혈성 뇌졸중+두개내출혈, 허혈성 뇌졸중+모든
원인에 의한 사망, 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 누적 발생률을 분석한 결과, dabigatran과
apixaban, rivaroxaban은 warfarin 대비
허혈성 뇌졸중의 위험은 유사하고, 두개내출혈에 대한 위험은 더 낮은 것으로 확인되었다. 모든 원인에 의한 사망은 dabigatran과 apixaban이 warfarin이나 rivaroxaban 대비 유의하게 낮은 것으로 나타났다.
그러나 이러한 결과가 rivaroxaban이
다른 NOAC 대비 열등성을 보인다는 것은 아니며, 임상의들이
2014-2015년에 어떤 약물을 처방하는 경향을 보였는지 등에 따라 여러 가지 교란변수가 작용했을
가능성이 있으므로 해석 시 주의가 필요하고 참고 데이터로서 활용하는 것이 바람직하다고 할 수 있다.
75세 이상 고령 환자에 대해 하위분석을 진행한 결과, warfarin 대비
NOAC이 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에
의한 사망에 대한 위험이 낮은 것으로 나타났으며, 3가지 NOAC 중에서도
특히 apixaban이 큰 위험 감소를 보인 것으로 확인되었다.
3)
2018 EHRA practical guide
4가지 NOAC에 대한 3상
임상연구의 75세 이상 고령 환자에 대한 하위분석 결과에서 dabigatran과
주요 출혈 간 유의한 상관관계가 확인되었다. 2018 EHRA (European Heart Rhythm
Association) 가이드라인에서는 dabigatran 110 mg과 150 mg 사용 시 나이와 두개내 주요 출혈 발생 증가 간 유의한 상호작용이 있었던 반면, 나머지 3가지 NOAC에서는
나이와 연관된 유의한 상호작용이 관찰되지 않았다고 제시하였다.
4) 2018 KHRS guideline
2018 KHRS (Korean Heart Rhythm Society) 가이드라인에서도 EHRS 가이드라인에 근간을 두고 4가지 NOAC의 감량 기준에 대해 제시하고 있는데, dabigatran,
apixaban, edoxaban에 대해서는 label 대로 감량 기준을 제시하였고, rivaroxaban의 경우 label에는 나이에 따른 감량 기준이
포함되어 있지 않지만 80세 (또는 75세) 이상에서 1일 1회 15 mg으로 감량하도록 권고하였다. J-ROCKET 연구나 메타분석, RWD 결과에 따르면 아시아 환자에서
rivaroxaban이 dabigatran에 비해 주요 출혈
발생이 많은 경향을 보였고, apixaban이 dabigatran에
비해 주요 출혈 발생이 적은 경향을 보여 rivaroxaban에 대해 다소 소극적이지만 나이에 따른
감량 기준을 포함한 것으로 알려져 있다.
5) Label
adherence for NOACs
최근 국내 연구진이 발표한 데이터에 의하면 아시아 심방세동
환자를 대상으로 한 전향적 코호트 연구에서 NOAC에 대한 label
순응도를 파악한 결과, 전체의 36.4%가 off-label underdose로 NOAC을 사용하고 있는 것으로
조사되었고, 이 중 rivaroxaban과 apixaban은 각각 53.9%, 55%로 off-label underdose로 사용하는 비율이 다른 NOAC에
비해 높았다. 전체의 30.8%는 on-label reduced dose로 NOAC을 사용하고 있는 것으로
조사되었는데, dabigatran이 69.8%에 이르는 높은
비율로 on-label reduced dose로 약제를 사용하고 있는 것으로 나타났다. Off-label underdose와 관련된 임상적 인자를 분석한 결과,
75세 이상의 나이, 이전 출혈 경험, 크레아티닌
청소율(≤50
mL/min/1.73 m2) 등이 유의한 인자로 확인되었다. On-label 기준에
해당한다 할지라도 고령이거나 이전 위장관 출혈 경험이 있는 환자에서는 감량하여 사용하는 방향으로 치료하게 되므로 이러한 영향이 있었을 것이라 추측해
볼 수 있다.
NOAC을 감량하여 사용할 경우 전신색전증이 표준용량을 사용할 때보다는 많이 발생할 가능성이 있다는 것을 예상할 수 있는데, ORBIT-AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II) registry에 의하면 감량하여 사용할 경우 전신색전증 뿐만 아니라 주요 출혈 발생률 역시 더 높은 것으로 확인되었다(Figure 1).
Figure 1. NOAC 투여 용량에 따른 유효성 및 안전성 결과의 차이
미국의 대규모 데이터베이스를 활용한 연구 결과에서는 dabigatran과 rivaroxaban의 경우 감량 용량과 표준용량
간 유효성에 대한 유의한 차이가 없었으나, apixaban은 감량하여 사용한 경우 뇌졸중 위험이 약
5배 증가하였고, 주요 출혈의 위험은 apixaban 표준용량과 유사한 것으로 확인되었다.
Edoxaban의 경우 60 mg과 30 mg 모두 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망의 발생을 warfarin 대비 유의하게 감소시켰다. 다만 edoxaban 30 mg 사용 시 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 사망 등에 대한 위험 감소에 있어 60 mg 대비 위험비 격차가 좁아지는 양상을 보여 on-label로 사용하는 것의 중요성을 시사하였다. Edoxaban의 경우 supranormal 신기능을 가진 환자에서 사용에 대한 주의가 필요한데, 크레아티닌 청소율에 따른 하위분석 결과에서 edoxaban 60 mg은 warfarin 대비 크레아티닌 청소율에 관계없이 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈의 위험이 낮은 것으로 확인되었고, 오히려 edoxaban 30 mg의 경우 통계적으로 유의하지는 않지만 supranormal 신기능인 환자에서 warfarin 대비 뇌졸중/전신색전증의 위험이 증가하는 양상을 보였다(Figure 2).
Figure 2. 크레아티닌 청소율
및 edoxaban 용량에 따른 유효성 및 안전성 분석 결과
NOACs in patients
with renal dysfunction
1)
2018 EHRA practical guide
2018 EHRA 가이드라인에서는
신장애를 동반하지 않은 환자와 비교하여 경증 또는 중등도 신장애 환자에서 4가지 NOAC이 warfarin 대비 일관된 유효성과 안전성을 보여주었다고
제시하였고, factor Xa 억제제와 다르게 dabigatran은
신장 배출률이 78% 이상이기 때문에 감량해서 사용할 것을 권고하였다.
크레아티닌 청소율 15-29
mL/min이거나 신장이식을 받은 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위한 NOAC의 사용과
관련하여 apixaban의 일부 데이터를 제외하고는 무작위 대조 연구 데이터가 없지만, rivaroxaban, apixaban, edoxaban을 감량하여 사용하는 것이 유럽에서는 승인되어 있음을
언급하였다. 또한 크레아티닌 청소율 15 mL/min 미만이거나
투석 중인 환자에서 NOAC의 유효성과 안전성은 명확하게 확인되고 있지 않다고 제시하였다.
따라서 2018 EHRA 가이드라인에서는 (Figure 3)과 같이 크레아티닌 청소율에 따라 남색 화살표는 허가용량으로 사용할 수 있는 범위를, 노란색 화살표는 주의하여 사용해야 하는 범위를 나타냈다.
Figure 3. 크레아티닌 청소율 범위에 따른 4가지 NOAC의 투여: EHRA 가이드라인
2) 2018 KHRS guideline
KHRS 가이드라인 역시 EHRS 가이드라인과 대개 일관된 권고사항을 제시하고 있으나, edoxaban에 대해서는 크레아티닌 청소율 >95 mL/min인 환자에서도 edoxaban 60 mg 투여를 권고하였다(Figure 4).
Figure 4. 크레아티닌 청소율 범위에 따른 4가지 NOAC의 투여: KHRS 가이드라인
3) Use of NOACs in supranormal renal function patients
크레아티닌 청소율 >95 mL/min인
supranormal 신기능 환자에서 edoxaban에 대한
결과를 살펴보면 warfarin과 비교하였을 때 통계적 유의성은 없었으나 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생 위험이 증가하여 edoxaban 감량에 대한
이슈가 제기되었다(Warfarin 0.8%/year vs. Edoxaban 60/30 mg 1.1%/year;
HR [hazard ratio] 1.36; 95% CI [confidence interval] 0.88-2.10). 다만 ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective
Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial
Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 48) 연구에서 warfarin군의 사건 발생률이 낮았고, 이러한 warfarin과 대비해서 edoxaban의 사건 발생률을 비교한 것이기
때문에 상대적으로 edoxaban에 불리한 측면이 있었던 것으로도 해석이 가능하다.
흥미로운 점은 rivaroxaban에서도
유사한 결과가 확인되었다는 것이다. 크레아티닌 청소율 ≥80
mL/min, 50-<80 mL/min, 30-<50 mL/min인 환자군에서는 warfarin
대비 rivaroxaban의 뇌졸중/전신색전증에
대한 발생 위험이 감소하였으나, 크레아티닌 청소율 ≥95 mL/min인
환자군에서는 warfarin 대비 rivaroxaban의
뇌졸중/전신색전증에 대한 발생 위험이 증가한 것으로 확인되었다(Warfarin
0.86/100 patient-years vs. Rivaroxaban 1.28/100 patient-years; HR 1.47; 95% CI
0.81-2.68; Pint=0.033). Apixaban에
대해서도 유사한 경향성이 확인되는데, ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in
Atrial Fibrillation) 연구에서 크레아티닌 청소율 decile에 따라 허혈성 뇌졸중의 연간 발생률을
비교한 결과, 크레아티닌 청소율 80 mL/min 이상인
환자의 경우 허혈성 뇌졸중 발생 위험이 warfarin군 대비 apixaban군에서
증가하는 경향을 보였다(HR 1.35).
동반이환이 적은 환자에서 사건 발생이 감소하는 경향성을 보이는데, NOAC을 투여할 경우 사건 발생의 경향이 왜 U자형을 나타내는지에
대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없기 때문에 추가적인 분석이 필요할 것으로 생각된다.
NOACs in patients
with liver disease
1)
2018 EHRA practical guide
GOT (glutamic oxaloacetic transaminase), GPT (glutamic pyruvic
transaminase)가 90-100 U/L 정도인 경우 치료 방향에 대한 고민이 필요하다. EHRA 가이드라인에서는 Child-Pugh score C인 경우
모든 NOAC의 INR (international normalized
ratio) 변동(fluctuation)이 심하기 때문에
3상 임상연구에서 배제되었고 NOAC 사용 금기에 해당한다고 제시하였고, Child-Pugh score B인 심방세동 환자에서는 rivaroxaban을
사용하지 않도록 해야 하며, dabigatran, apixaban, edoxaban의 경우 주의하여
사용할 수 있다고 제시하였다.
2)
2018 KHRS guideline
KHRS 가이드라인 역시 EHRA 가이드라인과 마찬가지로 Child-Pugh score C인 심방세동 환자에서는 모든 NOAC이
금기이며, Child-Pugh score B인 경우에는 rivaroxaban을
제외한 나머지 3가지 NOAC을 감량 및 주의하여 사용할
수 있다고 제시하였다.
3)
Checklist during follow-up
혈액 샘플링의 경우 크레아티닌 청소율이 60 mL/min 이하인 경우 크레아티닌 청소율/10을 재검사 간격으로 하여 확인할 것을 권고하였다(Figure 5).
Figure 5. NOAC 투여 시 추적관찰 기간 동안의 체크리스트
NOACs in low
body weight
체중과 관련하여 감량 기준을
제시하고 있는 NOAC에는 apixaban과 edoxaban이 있고, 이에 따라 저체중 환자에 NOAC 투여 시 용이하게 사용할 수 있다.
1)
2018 EHRA practical guide
EHRA 가이드라인에는 저체중 환자에서의
NOAC 사용에 대한 권고안을 제시하고 있는데, 먼저 apixaban의 경우 체중(60 kg 이하), 나이(80세 이상),
creatinine 수치(1.5 mg/dL 이상) 중
2가지 기준에 해당할 경우 감량이 권고된다. Edoxaban의
경우에도 체중 60 kg 이하에 해당할 경우 권장용량은 30 mg에
해당한다. Apixaban과 edoxaban을 warfarin과 비교하였을 때 저체중 환자에서도 유효성과 안전성은 다른 코호트 연구와 일관되었으므로 두 가지
NOAC은 60 kg 이하 환자에서 선호되는 NOAC일 수 있다고 명시하였다.
2) Use of
Edoxaban in NVAF patients with low body weight
Edoxaban의 용량 조절이 약물 농도의
초과 및 출혈 사건의 위험을 예방하는지 평가하기 위해 ENGAGE AF-TIM 48 연구 데이터를 분석하였다.
여러 가지 환자 분류 카테고리
중 체중 60 kg 이하를 기준으로 환자를 나눠 warfarin군(n=701)과 edoxaban 60/30 mg군(n=684)의 뇌졸중/전신색전증, 주요
출혈 발생률에 대해 확인한 결과, 뇌졸중/전신색전증의 연간
발생률은 warfarin군에서 2.55%/year, edoxaban
60/30 mg군에서 2.05%/year로 18%의
위험 감소를 나타냈고(HR 0.82; 95% CI 0.49-1.35), 주요 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 4.39%/year, edoxaban 60/30 mg군에서
3.16%/year로 27%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.73; 95% CI 0.49-1.09).
3) 2018 KHRS guideline
KHRS 가이드라인에서도 EHRA 가이드라인과 동일하게 apixaban과 edoxaban이 warfarin 대비 저체중 환자에서도 효과와 안전성이
다른 코호트와 비교하여 일관되었음을 제시하였고, 이에 따라 저체중 환자에서 선호되는 NOAC으로서 apixaban과 edoxaban을
제시하였다.
Questions
and discussion points
실제 진료 환경에서는 다양한 환자를 마주치게 되고 이에 따라 치료 방향을 설정할
때 고민이 필요하다. 진료 시 치료 방향을 설정하는 데 있어 고민이 되는 상황을 (1) 초고령 환자, (2) 크레아티닌 청소율 15-30 mL/min 또는 말기 신장애 환자, (3) NOAC의 감량, (4) 항혈소판 제제 병용이 필요한 환자로 분류해보았다.
외래에서는 80-90세의 초고령 환자를
종종 접하게 되는데 on-label을 기준으로 NOAC을
사용하시는지 궁금하고, 개인적으로는 크레아티닌 청소율이 15-30
mL/min인 경우 NOAC을 어떻게 사용해야 하는지가 다소 모호하기 때문에 이러한 환자에서
어떻게 NOAC을 사용하시는지도 궁금하다. Edoxaban의
경우 60 mg, 30 mg 제형이 출시되어 있는데 절반용량으로 감량하게 되면 유효성 감소에 대한 우려가
있기 때문에 고민하게 되는 것 같고, 45 mg 제형이 있으면 더 편하게 처방할 수 있을 것 같다는
생각을 한다. 또 PCI (percutaneous coronary
intervention)를 경험한 환자에서 항혈소판 제제와 함께 NOAC을 어떻게 사용하는지에
대해서도 논의해보면 좋을 것 같다.
Case
sharing
58세 남성 환자로 2018년 12월에 빈맥-서맥
증후군(Tachy-bradycardia syndrome) 의심소견으로 입원하였고, 발작성 심방세동이 확인되어 보존적 치료 후 증상이 조절되어 퇴원한 환자였다.
CHA2DS2-VASc score는 4점이었고, HAS-BLED는 0이었으며, 좌심방
직경은 45 mm으로 확인되었다.
외래에서 조절하면서 sinus rhythm은 잘 유지되었는데, 심방세동이 trigger되고 pause 5초 이상의 빈맥이 관찰되면서 절제술 치료를
고려하게 되었다. 마지막 입원 당시에는 베타차단제를 사용하고 있었기 때문에 sinus 서맥이 관찰되었고, X-ray 상에서 좌심방비대가 관찰되었다.
개인적으로 요즘에는 trigger point를 초기에 확인하지 않는데, 시간이 오래 소요되기
때문에 나중에 inducibility와 trigger를 확인하는
전략을 사용하고 있다. LSPV (left superior pulmonary vein)에서 potential이 살아있는 것을 확인하였고 LIPV (left inferior
pulmonary vein)에서는 약간 있었으며, RSPV (right superior
pulmonary vein)와 RIPV (right inferior pulmonary vein)를
확인하였다.
Rhythm이 지연되어 SNRT (sinus node recovery time)를 시행했는데 sinus
dysfunction이 의심되었다. CTI (cavotricuspid isthmus) block을
시행했었고 PVP (pulmonary vein potential)를 제거하였다. 절제술이 잘 시행된 것으로 여겨졌으나, RAP (rapid atrial
pacing) 190 ms에서 inducibility가 확인되었고 trigger를 확인하였을 때 HRA (high right atrium) 9,
10에서 나오는 것을 확인할 수 있었다. 카테터를 RSPV에
삽입하여 주변부를 확인한 결과, high septum 쪽에서 빠른 것을 확인하였다.
AT (atrial
tachycardia)가
지속되었고, AT 자체도 high septum 쪽에서 빠른
것이 확인되었다. Entrainment를 시행했을 때 high
septum이 가장 가까웠고, 반대쪽을 mapping하여
관찰했을 때에도 septum 쪽이 가까운 것으로 확인되었다.
Propagation mapping 결과에서도 septum 쪽에서 퍼져나가는 것을 확인할
수 있었다.
좌측과 우측 septum에 절제술을 시행하면서 중간에 termination되는 것을
확인할 수 있었으며, termination이 지속되지는 않아 propafenone
IV (intravenously)를 사용하였고 sinus가 pause되었다가 돌아오는 것을 확인하였다.
개인적으로는 Bachmann’s bundle 쪽에서 변동이 있는 것으로 판단되었다.
