심근경색이나 뇌경색 등 환자의 심·뇌혈관질환, 혈전색전증 예방을 위해 사용하는 항혈전제(항혈소판제, 항응고제) 시장이 계속적으로 확대되고 있습니다. 전통적인 강자로 항혈소판제인 클로피도그렐과 항응고제인 비타민K길항제 와파린 이후 지속적으로 약제들이 개발되어 시장에 출시되고 있습니다.  오늘은 유일하게 비판막성 심방세동에 급여를 인정받은 세 번째 factor Xa 억제제인 에독사반에 대해 간략하게 말씀 드리겠습니다.

전세계 역학분석 자료에 따르면 심방세동(Atrial fibrillation, AF) 환자는 대략 3,350만 여명으로 추정되며, 매년 증가 추세입니다. 심방세동은 뇌졸중의 주요한 위험인자로서, 심방세동 환자가 비심방세동 환자에 비하여 뇌졸중 위험이 5배 높다는 것은 잘 알려진 사실입니다. 뇌졸중은 환자의 나이나 고혈압, 당뇨, 심부전, 뇌졸중 기왕력과 같은 동반질환 유무에 따라 달라질 수 있습니다. 이탈리아의 registry 연구에 따르면, 허혈성 뇌졸중 환자의 25%는 심방세동이 원인 질환이었으며, 1년 간 뇌졸중 재발률을 추정했을 때, 심방세동 환자들은 비심방세동 환자들에 비하여 더 높은 뇌졸중 재발률을 보였습니다. 마찬가지로 비심방세동 환자에 비하여 심방세동 환자의 뇌졸중 이후 사망률이 높았습니다.

이제부터 심방세동 환자의 치료 가이드라인에 대해 살펴보겠습니다. 2012년에 발표된 유럽심장학회 가이드라인에서는 비판막성 심방세동 환자의 혈전색전증 예방요법으로 와파린과 NOAC(New Oral Anti-Coagulant, 신규 경구용 항응고제)을 권고하고 있습니다. 비판막성 심방세동 환자들의 경우 환자들의 위험도 평가는 CHA₂DS₂-VASc score 사용이 권고되고, 출혈 위험성 평가는 HAS-BLED score가 권고되고 있습니다. 1점이나 2점 이상이면 기존의 3가지 약물인 리바록사반, 다비가트란, 아픽사반을 사용할 수 있습니다. 추가로 2015년에 유럽에서 에독사반이 인정을 받았습니다<그림1>.

 

기존의 치료제인 와파린은 치료영역이 좁기 때문에 지속적인 모니터링이 필요하고, onset이 느리며, 음식물과의 상호작용이 있어 환자들이 복용하는데 불편하고 또한 출혈에 대한 위험성을 가지고 있습니다. 이러한 와파린의 문제점과 불편함을 개선하기 위하여 많은 장점을 가진 NOAC이 출시되었습니다. NOAC은 혈액응고 연쇄반응에 포함되는 단백질에 직접적으로 작용함으로써 그 효과를 나타내며 NOAC의 항응고효과는 보다 예측하기 쉽고 음식 또는 약물과의 영향을 적게 받기 때문에 지속적인 모니터링이 필요 없습니다.

NOAC의 출시로 인하여, 항응고요법에 많은 발전이 있었지만, 여전히 환자 개개인의 임상적 특징에 맞는 적절한 항응고제를 선택하는 것은 쉽지 않습니다. 환자들의 항응고요법의 효과 또는 항응고제로 인한 출혈은 나이, 병용약물, 체중, 신기능, 동반질환 등에 영향을 받기 때문입니다. 첫 번째로 환자의 나이는 심방세동의 유병률과 상관관계가 있을 뿐만 아니라, 심방세동 환자의 뇌졸중 위험을 높일 수 있는 요소입니다. Framingham study 결과, 50대의 심방세동 환자들에 비하여, 80대의 환자들의 뇌졸중 발생이 15배 더 높았다는 것을 확인할 수 있었습니다. 두 번째, 병용약물은 출혈 위험을 높일 수 있는 요소입니다. 예를 들어, CYP3A4와 P-당단백의 강력한 억제제들 예를 들어 무좀약 혹은 HIV 단백질분해효소 억제제들은 특정 NOAC의 혈중 농도를 변화시킬 수 있고, 또한 아스피린과의 병용은 출혈 위험을 증가시킵니다. 세 번째로, 저체중은 두개내출혈(Intracranial Hemorrhage, ICH)과 다른 출혈부작용을 일으킬 수 있는 요인입니다. 네 번째로 신기능 장애는 심방세동 환자들에서 뇌졸중 또는 전신 색전혈전증 (systemic thromboembolism)의 위험을 증가시킬 수 있는 요인입니다. 덴마크의 registry 결과에 따르면, non-end stage CKD를 동반한 심방세동 환자들은 정상 신기능의 심방세동 환자들에 비하여 뇌졸중과 전신 색전혈전증의 위험도가 약 50% 더 높았고, 출혈의 위험이 2배 이상 증가했습니다. 다섯 번째로, 환자의 복약순응도는 심방세동 환자의 치료 결과에 영향을 미칠 수 있는 요인입니다. 아무래도 QD 용법은 bid 용법에 비하여 환자의 복약 순응도를 높일 수 있습니다. 따라서, 환자에게 항응고제 처방 시, 동반질환, 병용약물, 신장 손상 여부, 저체중 등의 환자 개개인의 요소들이 고려되어야 합니다.

세 번째 출시된 factor Xa 직접 억제제인 에독사반에 대해 말씀 드리겠습니다. 에독사반은 선택성이 높은 factor Xa 직접 억제제로서, 약물 복용 후 빠르게 흡수되며, 생체 이용률이 높습니다. 또한 CYP450에 의해 대사되지 않기 때문에 대사로 인한 생체 이용률의 감소가 적습니다. 특히 에독사반은 음식물과 관계없이 복용할 수 있습니다. 에독사반은 1-2시간 이내에 10mg~150mg의  모든 용량에서 최고 혈중약물농도에 도달했습니다. 에독사반의 흡수에 음식물 섭취가 미치는 영향을 알아보기 위하여, 코카시아인과 일본인을 대상으로 진행된 연구에서, 피험자들은 음식물 섭취 여부에 따라 에독사반의 흡수율에 특별한 차이를 보이지 않았습니다. 2010년에 진행된 2상 임상연구에서 1일 기준 동일 용량임에도 불구하고, 에독사반 60mg QD에 비하여 30mg bid 용법 시, 출혈 발생률이 더 높았습니다. 따라서 이 연구 결과를 바탕으로 에독사반은 60mg QD로 사용하게 되었습니다.

다음은 에독사반으로 진행된 주요 임상인 ‘ENGAGE AF-TIMI 48’연구에 대해 알아보겠습니다. 이 임상은 심방세동환자의 뇌졸중 및 조직색전증 예방에 대해 한국인 247명 포함 46개국에서 최대규모인 21,105명의 환자를 대상으로, 최장기간 2.8년 진행된 연구입니다<그림2>.

 

또한 CHADS2 score가 높은 환자를 대상으로 한 것이 이 임상의 최대 장점입니다. 에독사반 60/30mg과 30/15mg, 와파린을 비교한 연구로서, 환자가 CrCl 30~50ml/min 또는 몸무게 60kg 이하, 또는 P-당단백 억제제 병용의 기준 중 한 개 이상에 해당하는 경우는, 무작위 추출 시 또는 연구 기간 중 절반으로 용량을 감소시켰습니다. 결과적으로, 무작위 분류 시점에서 25%의 환자들에서 약물용량 조절이 필요했고, 무작위 분류 후에도 추가적으로 7%의 환자들이 용량조절을 받아 전체 환자의 32%가 출혈의 위험을 증가시키는 요인을 가지고 있었습니다<그림3>.

 

결과를 보면, 에독사반은 primary endpoint인 뇌졸중과 조직색전증 발생의 위험을 와파린에 상응하게 감소시켰으며, 특히 출혈성뇌졸중(hemorrhagic stroke) 발생을 47% 감소시켰습니다<그림4>. 

 

또한 에독사반은 와파린과 비교하여 주요출혈(major bleeding) 위험을 유의하게 감소시켰습니다. Bleeding 발생을 구체적으로 설명 드리면, intracranial bleeding을 53%, life-threatening bleeding을 49%, fatal bleeding을 45% 감소시켰습니다. 효과와 안전성을 함께 고려한 net clinical outcome에서 에독사반은 와파린에 비하여 유의하게 event를 11% 감소시켰습니다.

에독사반의 기본 용량은 60mg이고, 신기능, 체중, 복용약물에 따라 30mg을 처방하면 됩니다. CrCl 15~50ml/min인 환자, 몸무게 60kg 이하, P-당단백 억제제 복용환자가 30mg 복용 대상입니다. 정리하면 에독사반은 QD용법으로, 24시간 동안 지속적으로 항응고효과를 나타냅니다. 1~2시간 이내 빠르게 약효가 발현되고 음식물과 관계 없이 복용할 수 있습니다. CYP450에 의해 대사되지 않아서 다른 순환기계 약물(atorvastatin, digoxin, amiodarone) 또는 PPI(esomeprazole)와 함께 복용이 가능합니다. INR 모니터링이 필요하지 않습니다. 다음은 에독사반을 쓸 수 있는 가이드를 제시하고 있습니다. 현재 다른 항응고제를 복용하고 있는 환자는 에독사반으로 스위치 할 수 있습니다. 와파린 복용 환자는, 와파린 중단 후 INR 2.5이하에서 에독사반의 복용을 시작하면 되고, 다른 NOAC을 복용하는 환자는, 다음 복용 시점부터 에독사반을 복용하면 됩니다. 또한, 비분획 헤파린을 투여하고 있는 환자는 투여 중지 4시간 후 에독사반 복용을 시작하면 됩니다<그림5>.