대사질환 유발 핵수용체를 이용해 난치성 염증질환 치료를 증명한 첫 사례
국내 연구진이 단백질(고아 핵수용체* SHP**)의 발현을 조절해 통풍이나 급성신부전증과 같은 난치성 염증질환을 치료할 수 있는 가능성을 열었다.
* 고아 핵수용체: 핵수용체는 생명현상을 조절하고 질병의 발생과 진행 등에 중요한 역할을 하는 단백질로 알려짐. 그 중 고아 핵수용체는 아직까지 정확히 밝혀지지 않은 핵수용체를 말함
** SHP(Small Heterodimer Partner): 변형된 고아 핵수용체로 간, 췌장, 심장 등에서 주로 발현되며, 다양한 유전자의 기능을 억제하는 핵 속의 억제인자임
충남대 조은경 교수가 주도하고 한양대 양철수, 건양대 김좌진 교수가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 기초연구사업(선도연구센터지원)의 지원으로 수행되었고, 세계적인 생명과학분야 권위지 Nature의 자매지인 Nature Communications 2월 6일자에 게재되었다.
* 논문명: Small heterodimer partner interacts with NLRP3 and negatively regulates activation of the NLRP3 inflammasome
그동안 SHP는 주로 핵 속에서 유전자의 발현을 억제하고 다양한 대사경로에 관여해 대사질환을 일으킨다고 알려져 있을 뿐, 자가면역이나 난치성 염증질환에서의 역할은 거의 연구되지 않았다.
연구팀은 SHP가 결핍되면 염증지수가 높아져 사망에 이를 수 있지만 이를 보충하면 정상으로 회복되고 생존율도 높일 수 있음을 밝혔다.
SHP가 결핍된 생쥐에게 통풍유발물질을 투여하면, 염증지수가 2배가량 높아졌지만, SHP를 보충하면 곧 정상으로 회복되었다.
또한 SHP가 결핍된 생쥐는 급성신부전이 일어나 72시간 내 모두(100%) 사망했지만, SHP를 보충하면, 염증이 효과적으로 억제되어 90% 이상의 생존율을 나타냈다.
또한 SHP가 세포 속의 다단백 염증복합체(인플라마솜*)를 구성하는 단백질(날프 3)과 직접 결합해 인플라마솜의 활성을 조절하여 염증을 효과적으로 억제함을 알아냈다.
* 인플라마솜(inflammasome): 선천성 면역시스템의 활성화에 관여하는 단백질 염증복합체로서, 염증과 면역의 핵심 중재자 역할을 담당함
통풍 및 급성신부전과 밀접한 관련이 있는 날프3은 일반적으로 ASC*와 결합해 염증을 일으키지만, SHP가 많아지면 ASC 대신 SHP와 경쟁적으로 결합해 염증을 효과적으로 억제했다.
* ASC: 날프3 인플라마솜 형성에서 날프3을 연결하는 교량 역할을 하는 단백질
조은경 교수는 “이번 연구는 SHP를 이용해 난치성 염증질환을 치료할 수 있음을 증명한 첫 사례”로서, “SHP를 타깃으로 하는 치료제 개발에 중요한 과학적 근거를 제공했다”고 연구의의를 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
신체 내의 다양한 면역시스템은 병원성 미생물감염에 대하여 강력한 방어기전을 제공하고 있지만, 내인성 손상분자에 의해 과도하게 자극되는 염증복합체의 면역 활성은 오히려 신체내의 장기의 손상 및 쇼크에 의한 사망을 유도할 수 있다. 최근 면역학 분야에 인플라마솜의 개념이 밝혀지면서 날프3 인플라마솜과 연관된 자가면역, 난치염증성질환에 대한 치료제 개발 연구가 시급하다. 본 연구를 통해서 고아 핵 수용체 SHP를 타깃으로 하는 난치성 면역염증 치료제를 개발하는데 중요한 과학적 근거를 제공했다.
2. 연구내용
본 연구에서는 고아핵수용체 SHP가 세균 등 미생물 유래 인자 혹은 손상된 자기 세포 유래 위험인자 등에 의해 활성화 되는 다단백 염증복합체인 인플라마솜 구성 단백질 중 날프3과 결합하여 인플라마솜 활성 억제를 유도함을 밝혀냈다. SHP가 결핍된 생쥐는 급성신부전 혹은 통풍 등 자가면역손상에 매우 취약하였으며 과도한 염증지수와 사망률을 나타내었다. 세포 내 SHP를 보충시키는 약제를 투여하면 면역 염증 반응이 유의하게 감소되었다.
고아핵수용체 SHP를 보충시키는 약제들은 기존에 대사질환 치료에 사용되었던 피노피브레이트(fenofibrate)등이 염증억제에 탁월한 효과가 있음을 알 수 있었고 따라서 본 연구를 통해 약제-리포지셔닝을 이용한 면역염증 치료제 개발에 새로운 개념을 제시할 수 있다.
또한 본 연구에서는 SHP 결핍 생쥐 대식세포의 미토콘드리아 손상 정도가 매우 높고 미토콘드리아 유래 활성산소가 과도한 인플라마솜 활성의 유발 원인임을 밝혀냈다. 또한 SHP를 보충시킬 수 있는 약제들은 미토콘드리아 유래의 활성산소를 억제하였으며 이 같은 연구 결과는 미토콘드리아 손상과 관련된 여러 질환의 치료제 개발에도 중요한 기초자료를 제공한다.
3. 기대효과
현재, 고령화, 도시화, 생활습관의 변화로 인한 난치성 면역염증질환은 급증하고 있다. 본 연구 결과는 고아핵수용체의 새로운 기능 규명을 통해 기존 대사질환의 약제의 치료 범위를 확대하여 난치성 면역염증질환의 치료에 획기적인 성과를 가져올 수 있는 기반지식으로 활용될 수 있을 것으로 기대한다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
고아핵수용체 SHP의 인플라마솜 활성 억제 기능을 새롭게 증명
어디에 쓸 수 있나
인플라마솜과 연관된 질병 즉 자가면역, 난치성 염증질환 치료에 적용할 수 있는 신개념의 치료제로 활용
실용화까지 필요한 시간은
약 10 여년 정도
실용화를 위한 과제는
현재 치료제를 특허 출원하였으며 등록과 기술 이전, 임상 시험 등의 과제를 해결해야 함
연구를 시작한 계기는
2012 기초연구우수성과로 선정된 고아핵수용체 SHP와 패혈증 제어억제 연구의 후속 연구이며 선천면역 조절 기전 연구는 본 MRC 연구팀의 주된 연구 주제임
용 어 설 명
1. NATURE COMMUNICATIONS 誌
생명과학 분야에서 최고의 권위를 인정받고 있는 네이처(NATURE)의 자매지로 생명과학전문지 (인용지수: 10.742)
2. 고아핵수용체 SHP
세포 내 다양한 핵수용체는 스테로이드 호르몬이나 갑상샘 호르몬 등과 결합하는 단백질로 수많은 유전자의 전사를 조절함으로써 생명현상 조절과 질환의 병태생리에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있음. 고아핵수용체는 아직까지 고유의 리간드 혹은 호르몬이 밝혀져 있지 않은 종류를 지칭함. SHP는 고아 핵 수용체 중 하나로 간, 췌장, 심장 등에서 주로 발현되며, 다양한 유전자의 전사조절 기능을 억제하는 핵내 억제인자로 알려져 있음.
3. 인플라마솜(Inflammasome)
선천성 면역시스템의 활성화에 관여하는 단백질 복합체로서 인터류킨-1을 비롯한 염증분자의 생성과 유리에 필수적인 역할을 담당함. 날프3 인플라마솜(NLRP3 inflammasome)과 관련된 인체 면역염증질환은 대표적으로 요산나트륨 결정에 의해 유발되는 염증성 관절질환인 통풍과 자가면역 반응의 결과로 발생하는 급성신부전 등 수많은 자가면역․난치성 염증질환의 병태 생리와 밀접한 연관이 있음.
그 림 설 명
[그림설명] 인플라마솜 활성화 약제 처리 후 SHP와 NLRP3가 서로 만나는 모습. 마우스 대식세포에 인플라마솜 활성화 약제(LPS+ATP) 처리 후 SHP 단백질은 초록 형광을 띠는 항체로, NLRP3 단백질은 붉은 형광을 띠는 항체로 염색 후 두 단백질이 서로 같은 위치에서 만나는 것을 확인할 수 있다.
[그림설명] 급성신부전 동물 모델에서 SHP의 치료적 중요성 입증 실험. (a와 b) SHP 정상 및 결핍 생쥐에 엽산(folic acid)를 투여하여 급성신부전 모델을 확립한 후 생존률과 체중 측정실험. SHP 결핍 생쥐는 정상 생쥐에 비해 높은 치사율과 현저한 체중 감소를 나타내며 SHP 보충 약제인 피노피브레이트를 투여한 정상생쥐에서는 생존률과 체중이 현저히 증가된다. (b) SHP 결핍 생쥐는 정상 생쥐에 비해 신장 조직에서 인터류킨-1과 인터류킨-18 등의 염증지수가 현저히 증가되어 있으며 피노피브레이트를 투여시 정상 생쥐에서는 염증지수가 유의하게 낮아진다.
