소포체 아미노펩티데이즈 (aminopeptidase)인 ERAP1은 MHC class I (MHC-I) 분자들에 의해 제시되는 펩타이드들을 다듬어 선천성과 적응 면역 반응들을 조절한다. 이태리 IRCCS의 도리아나 플루치 (Doriana Fruci) 박사 연구팀은 인간 종양 세포 주들에서 ERAP1을 유전적으로나 약물학적으로 억제하여 전형적인 MHC-I–peptide (pMHC-I) 복합체들에 의해 인지되는 KIR (killer cell Ig-like receptors)과 비전형적인 pMHC-I 복합체에 의해 인지되는 렉틴과 같은 수용체인 CD94-NKG2A 를 포함하는 몇 가지 억제 수용체들의 관여를 차단함으로써 자연살해 세포 (natural killer, NK)의 살해 능력이 향상된다고 발표했다. pMHC-I 복합체의 보호적인 효과는 높은 친화성의 펩타이드의 추가에 의해 ERAP1 가 결핍된 조건에서 복구될 수 있다. 이러한 결과는 ERAP1 가 자연 리간드의 친화성을 양성적으로 변형시키는데 필요하다는 것을 제안하고 있다. 분명히 ERAP1 억제는 자가나 동종에서 형성된 인간 림프아구성 (lymphoblastoid) 세포 주들을 제거하는 NK 세포들의 능력을 향상시켰다. 이 결과는 KIR–KIR 리간드로 인해 목표 세포들에 대한 NK 세포의 세포 독성 작용을 촉진시킨 것이다. 종합해 볼 때 이러한 결과들은 암 면역 세포 치료를 위한 NK 세포 접근법의 효능을 향상시킬 수 있는 면역 기능들의 조절 인자로 ERAP1을 동정한 것이다.
NK 세포들은 변형된 세포들의 직접적인 인지와 제거를 통해 감염과 종양 세포들에 대해 우선적인 선천성 면역 방어 작용을 갖고 있다. NK 세포 기능은 목표 세포들에서 발현되는 리간드들을 인지하는 활성화와 억제 수용체들의 상호작용으로 정교하게 조절된다. 활성화 수용체들은 스트레스, 감염이나 변형된 세포들의 리간드들을 인지하는 반면 억제 수용체들, 즉 인간에서 KIR과 CD94-NKG2A, 생쥐에서는 Ly49 가 목표 세포들에서 발현된 MHC-I 분자들을 인지한다. 바이러스에 의해 감염되거나 종양 세포들에서 억제 수용체들에 대한 리간드의 하강조절 (“자가 인지 실종”, "missing self-recognition")과 활성화 수용체들에 대한 리간드의 상승조절(“ 유도된 자가 인지, "induced self-recognition") 개념은 이러한 세포들을 NK 세포에 의한 제거에 취약하게 만든다. NK 세포들은 발달 과정에서 기능적인 자가 관용적인 NK 세포 레퍼토어의 선택을 유도하는 교육 과정을 겪는다. NK 세포의 완전한 기능을 획득하는 것은 특정한 KIRs에 부착되는 MHC-I 분자들에 의존하는데 이러한 기작을 NK 세포 “라이선싱” 또는 “교육”이라 부른다.
억제 수용체들은 전형적이고 비전형적인 MHC-I 대립유전자 (alleles)를 인지한다. 일반적으로 KIR2DL1은 위치 80 의 라이신을 갖고 있는 HLA-C 대립유전자(group 2 or C2)를 인지하고 KIR2DL2와 KIR2DL3은 위치 80 의 아스파라진을 갖고 있는 HLA-C 대립유전자(group 1 or C1)를 인지하며 KIR3DL1은 Bw4 에피톱을 발현하는 HLA-B 와 HLA-A 를 인지한다. 또한 KIR3DL2 는 HLA-A_03과 HLAA_11을 인지하는 반면 CD94-NKG2A 수용체는 비전형적인 MHC-Ib HLA-E 분자와 상호작용한다.
KIR s는 MHC-I 중쇄 아미노산 잔기 80 번과 부착된 펩타이드 아미노산 잔기 7 과 8 번과의 직접적인 접촉을 통해 그들의 리간드를 인지하는 반면 CD94-NKG2A 수용체는 HLA-E 에 부착된 아미노산 잔기 5,6,8 번과 상호작용을 한다. 이러한 위치에서 아미노산 잔기들은 억제 수용체들의 부착을 촉진시키거나 차단하는 것으로 알려져 있다. 지금까지 테스트되었던 모든 억제 수용체들은 MHC-I 분자에 부착된 펩타이드들에 대한 선택성을 보여주기 때문에 MHC-I 에 의해 제시된 펩타이드의 변형들이 NK 세포의 억제를 방해할 가능성이 있다.
생쥐에서는 ERAAP, 인간에서는 ERAP1 와 ERAP2 가 소포체에서 항원 처리 단백질들 중 핵심적인 요소이다. 최근 연구팀은 생쥐에서 ERAAP의 차단이 펩타이드-MHC-I (pMHC-I) 복합체들의 구조적 변화를 유도하여 선천성과 후천성 면역 반응들을 자극했고 면역 제거에 저항적인 설치류 림포마를 제거할 수 있음을 보여주었다. 그러나 인간 ERAP1의 억제가 종양에 대한 면역 반응들에 영향을 줄 수 있는 지는 알려져 있지 않기 때문에 NK 세포를 기반으로 한 항암 치료 방법을 향상시키는 새로운 접근법이 될 수 있을 것으로 전망된다.
이러한 이슈를 해결하기 위해 연구팀은 유전적으로나 약물학적인 억제를 통해 인간 세포 주들에서 ERAP1 의 기능을 안정적으로 감소시켰다. 연구팀은 ERAP1 의 억제가 KIRs (KIR2DL1, KIR2DL3 와 KIR3DL1)와 CD94-NKG2A가 pMHC-I 복합체를 빈약하게 인지하기 때문에 NK 세포의 살해에 취약한 결과를 관찰했다. 분명히 KIR–KIR 리간드 매칭과 관계없이 ERAP1 의 억제는 동종과 비동종 반응 조건들에서 림프아구성 세포주 (lymphoblastoid cell lines (LCL)를 살해하는 NK 세포의 능력을 향상시켰다.
