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학술

뇌의 별세포가 촉감의 민감도 조절

'Neuron' 온라인 판에 9월 9일 0시(한국시간) 게재

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‘촉감 지각 능력’조절 원리 규명
 별세포의 인지 기능 역할 밝혀


  
날카로운 물체를 만지면 순간적으로 손을 떼게 된다. 이렇듯 촉감은 생명체가 위험을 피하고 손상된 신체부위를 보호하는 등 외부 자극에 적절히 대처하도록 한다. 그러나 생명 유지에 중요한 촉감정보 전달이 조절되는 정확한 기작은 알려지지 않았다.
  
기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 연세대학교 생명공학과 정은지 교수 연구팀과 ‘별세포(astrocyte)’가 촉감을 구분해 반응하는 ‘촉감 지각 능력’을 조절함을 밝혔다. 감각정보 전달이 조절되는 원리를 이해하여 감각장애 치료의 초석을 마련할 것으로 기대된다.
  




앞서 연구진은 별세포가 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)를 분비해 주변 신경세포에 영향을 준다는 사실을 밝혔다. 이어진 이번 연구에서는 시상 내 별세포가 가바를 분비하여 신경세포의 감각신호 전달을 제어함으로써 촉감 민감도를 조절하는 원리를 규명했다. 

후각을 제외한 시각·청각·촉각 등 감각정보는 신경세포를 통해 뇌‘시상(thalamus)’을 거쳐 대뇌 피질로 전달된다. 시상이 감각신호를 받아들이는 입구이자 전달통로인 셈이다. 신경세포에 초점을 맞춘 기존 신호 전달 연구와 달리, 이번 연구는 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별모양의 비신경세포인 별세포에 주목했다. 

우선 연구진은 시상 내 별세포가 신경세포에 영향을 미치는지 알아보고자 별세포의 가바 분비 여부를 확인했다. 그 결과 다오(DAO, Diamine Oxidase)1 효소가 가바를 만들어 내며, 생성된 가바가 칼슘에 반응하는‘베스트1(Best1)2통로를 통해 분비됨을 확인하였다.

1. 다오(DAO, Diamine Oxidase) : 시상 내 별세포에서 가바(GABA)를 생성하는 데 핵심역할을 하는 효소. 뇌에서 어떤 기능을 하는지 밝혀진 바가 거의 없다. 기존 연구에서 연구진은 마오비(MAO-B)가 같은 역할을 담당함을 밝혔다.  

2. 베스트1(Best1) : 칼슘에 반응하는 음이온 통로. 교세포에서 신경전달물질을 분비할 때 이용된다.


나아가 가바가 주변 신경세포의 활성과 대사를 억제하지만, 역설적으로 이들 세포가 다양한 감각신호를 정확하고 빠르게 받아들여 반응하도록 돕는다는 사실을 밝혔다. 

카메라의 노출값이 지나치게 크면 사진 전체가 백색으로 뒤덮여 사진 속 물체를 식별할 수 없듯, 신경세포가 과활성되면 다양한 자극을 구분할 수 없게 된다. 즉 가바가 신경세포의 반응 강도를 세분화하여 감각신호에 다양하게 반응하도록 하는 것이다. 또한 가바가 시냅스의 정보 통합에 방해가 되는 불필요한 신호(잡음)를 제거하고, 신경세포의 신호 전달 속도를 높여 신호 처리의 효율을 높임을 확인했다.

추가적으로 연구진은 가바의 양이 촉감 지각 능력에 미치는 영향을 알아보고자 80에서 400까지 거칠기 범위를 가진 사포 구분 실험을 진행했다. 다오 효소를 제거하여 별세포의 가바 분비를 억제한 쥐는 정상군이 구분했던 180의 거칠기 차이를 구분하지 못했다. 반면 가바 양을 증가시켰을 때 촉감 지각 능력이 향상되어 80의 미세한 거칠기 차이까지 구분해냈다. 요컨대 시상 내 별세포의 가바 양을 제어해 촉감 지각 능력을 조절할 수 있음을 밝힌 것이다.




정은지 교수는 “촉감 지각 능력을 조절하는 새로운 뇌 기전을 밝혔다”며 “이번 연구로 감각인지기능 연구의 새로운 방향성을 제시했다”고 전했다.




이창준 단장은 “신경세포 뿐 아니라 별세포도 인지 기능에 중추적 역할을 함을 보여줬다”며 “별세포의 새로운 역할을 밝혀내 감각장애를 비롯한 다양한 뇌 질환 치료에 획기적인 돌파구를 열 것”이라 전했다.

이번 연구성과는 국제학술지 뉴런(Neuron, IF 14.415) 온라인 판에 9월 9일 0시(한국시간) 게재됐다.



연구 추가 설명

논문명
Astrocytes control sensory acuity via tonic inhibition in the thalamus

저자정보
Hankyul Kwak1†, Wuhyun Koh2,3,4†, Sangwoo Kim1, Kiyeong Song1, Jeong-Im Shin2,3, Jung Moo Lee3,4,5, Elliot H. Lee1, Jin Young Bae6, Go Eun Ha1, Ju-Eun Oh7, Yongmin Mason Park2,3,4, Sunpil Kim4,5, Jiesi Feng8, Seung Eun Lee9, Ji Won Choi10, Ki Hun Kim11, Yoo Sung Kim12, Junsung Woo3, Dongsu Lee1, Taehwang Son13, Soon Woo Kwon14, Ki Duk Park2,10,15, Bo-Eun Yoon12, Jaeick Lee11, Yulong Li8,16,17, Hyunbeom Lee7, Yong Chul Bae6, C. Justin Lee2,3,4*, Eunji Cheong1, 18*


연구이야기

[연구 배경] 

시상(thalamus)은 여러 정보를 처리하는 다양한 핵으로 구성된다. 그 중 ‘복측기저핵(Ventrobasal nucleus)’은 촉감 전달을 담당한다.

시상에서 지속성 GABA(Tonic GABA)가 발현된다는 사실은 널리 알려져 있다. 그러나 GABA가 어디에서, 어떻게 생성되고 분비되는지에 대한 정확한 기작과 GABA의 생리학적 기능은 알려진 바가 거의 없었다. 별세포가 GABA를 분비해 주변 신경세포에 영향을 준다는 사실을 밝힌 지난 연구에 이어 시상 내 GABA가 별세포에서 유래되는지, 어떤 기능을 하는지 규명하고자 연구를 시작하였다.


[연구 과정] 

우선 시상 내 GABA를 생성하는 효소를 찾기 위해 여러 GABA 생성 효소 억제 약물을 투여했다. 그중 DAO효소를 억제한 경우 GABA 생성이 줄어듦을 확인했다. 가바를 만드는 MAO-B효소의 역할을 시상 별세포에서는 DAO효소가 담당한다는 것을 최초로 발견한 것이다. 

시상 별세포에서 DAO효소를 제거했을 때 GABA 생성이 저하되는 것으로 보아 별세포가 GABA를 생성, 분비한다는 것을 알 수 있었다. 생성된 GABA는 칼슘에 반응하는 ‘Best1’ 통로를 통해 분비되는데, 별세포 내 칼슘 양을 늘렸을 때 Best1이 활성화 되어 GABA 분비량이 증가하였다.

나아가 지속성 GABA가 신경세포의 신호 전달에 미치는 영향을 확인하기 위해 GABA 분비량을 늘린 후 신경세포를 관찰하였다. 그 결과 GABA가 주변 신경세포의 활성과 대사를 억제하지만, 역설적으로 이들 세포의 신호 처리 효율을 높인다는 사실을 알 수 있었다.

추가적으로 GABA의 인지 기능을 확인하고자 촉감 구분 능력 실험을 진행하였다. 지속성 GABA가 증가한 경우 촉감 구분 능력이 향상되었지만, 감소한 경우 저하되었다. 즉, 지속성 GABA를 제어하여 촉감 민감도를 조절할 수 있음을 밝힌 것이다.


[어려웠던 점] 

시상 별세포를 특이적으로 표적하는 것이 어려웠다. 시상 별세포는 특이하게도 별세포의 지표인 신경교섬유질산성 단백질(GFAP, Glial Fibrillary Acidic Protein) 발현이 낮아 GFAP 바이러스를 사용하는 것이 적절치 않았기 때문이다. 이에 시상 별세포 특이적인 바이러스를 자체 개발하여 문제를 해결하였다.


[향후 연구계획] 

시상을 구성하는 여러 핵은 각각 다른 감각의 신호를 처리한다. 때문에 DAO효소를 통한 별세포의 지속성 GABA 생성 및 분비가 촉감 뿐 아니라 다른 감각신호 처리에 어떠한 기능을 하는지 연구가 필요하다. DAO효소는 시상을 비롯한 다른 뇌 부위에서도 발현하는데, 다른 뇌 부위에서도 별세포가 DAO효소를 이용하여 GABA를 만드는지, 어떤 역할을 하는지 후속 연구를 진행하고자 한다.


그림 설명


그림1. 시상 별세포의 촉감 민감도 조절 기작 모식도
① 시상 별세포에서 DAO효소가 퓨트리신(putrescine)을 GABA로 바꾸어 준다. 
② 생성된 GABA는 Best1 통로로 별세포 밖으로 분비된다. 
③ GABA는 시상피질 신경세포(Thalamocortical neuron)의 α4β2δ수용체에 붙어 주변   신경세포의 활성과 대사를 억제한다. 
④ 신경세포의 신호 처리 효율이 높아진다.
⑤ 촉감 지각 능력(촉감 민감도)이 향상된다.
이때 GABA 분비를 줄이면 신경세포의 촉감 지각 능력이 감소하는 반면, GABA 양을 늘릴 경우 촉감 지각 능력이 증가한다.


연구진 이력사항


[이창준, IBS 인지 및 사회성 연구단 단장, 공동교신저자]   

1. 인적사항             
·   소속 : IBS, 인지 및 사회성 연구단
·   전화 : 042-878-9150
·   이메일 : cjl@ibs.re.kr
      
2. 학력
·   1990  The University of Chicago 학사 (화학)
·   2001  Columbia University 박사 (신경생리학)

3. 경력사항
·   2001 - 2004 Emory University 박사 후 연구원
·   2004 - 2018 한국과학기술연구원 선임/책임/영년직 연구원
·   2018 - 현재  IBS 인지 및 사회성 연구단 단장




[정은지, 연세대학교 생명공학과 교수, 공동교신저자]

1. 인적사항  
·   소속 : 연세대학교 생명공학과                  
·   전화 : 02-2123-5885
·   e-mail : eunjicheong@yonsei.ac.kr  

2. 학력
·   1989 – 1993  연세대학교 식품공학과 (공학사)
·   1993 - 1995  연세대학교 식품생물공학과 (공학석사) 
·   1997 - 2003  University of Pittsburgh, USA (박사)

3. 경력사항
·   2004 - 2009 한국과학기술연구원 신경과학센터, 박사후연구원
·   2010 - 2011  과학기술연합대학원 대학교, 조교수
·   2010 - 2011  한국과학기술연구원 신경과학센터, 선임연구원
·   2011 - 2016 연세대학교 생명공학과 조교수
·   2017 - 현재  연세대학교 생명공학과 부교수




[고우현, IBS 인지 및 사회성 연구단 연구원, 공동제1저자]  

1. 인적사항             
·   소속 : IBS, 인지 및 사회성 연구단
·   전화 : 042-878-9155
·   이메일 : whvankoh@ibs.re.kr

2. 학력
·   2012  고려대학교 학사
·   2013 - 현재  과학기술연합대학원대학교 University of Science and Technology (UST) 박사 과정

3. 경력사항
·   2018 - 현재 전문연구요원
·   2018 - 2019 한국과학기술연구원 연구원
·   2019 - 현재  IBS 인지 및 사회성 연구단 연구원



[곽한결, 연세대학교 생명공학과, 공동제1저자]

1. 인적사항           
·   소속 : 연세대학교 생명공학과 뇌신경과학 연구실
·   전화 : 010-4743-0664
·   이메일 : handolphin@hanmail.net

2. 학력
·   2008-2014  연세대학교 화공생명공학과 학사 (화학)
·   2014 – 현재  연세대학교 생명공학과 박사과정중



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