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학술

뇌전증 발작 위험 실시간 감시하는 뇌 센서 개발

'Nature Nanotechnology' 誌에 2월 11일 게재

IBS 연구진, 뇌 포타슘이온 농도 측정해서 살아있는 생쥐 발작정도 관찰 
뇌전증, 치매 등 뇌질환 정밀 진단 기대 



뇌전증(간질)으로 인한 발작을 실시간 감시할 수 있는 센서가 개발됐다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 나노입자 연구단 현택환 단장(서울대 석좌교수) 연구팀은 뇌 여러 영역의 포타슘이온(K+) 농도 변화를 동시에 측정하는 고감도 나노센서를 개발하고, 자유롭게 이동하는 생쥐의 발작 정도를 실시간으로 관찰하는데 성공했다.

3대 뇌질환으로 꼽히는 뇌전증은 뇌 신경세포의 불규칙한 흥분으로 인해 발생한다. 흥분한 뇌 신경세포는 포타슘(칼륨)이온을 바깥으로 내보내며 이완한다. 하지만 신경세포 내 포타슘이온이 빠져나오지 못하고, 흥분상태를 유지하면 뇌전증의 증상인 발작과 경련이 일어난다.

뇌전증을 비롯해 신경세포의 활성으로 인한 뇌질환의 정확한 진단을 위해서는 다양한 뇌 부위에서 포타슘이온 농도 변화를 추적‧관찰하는 일이 필요하다. 뇌전증으로 인한 발작‧경련은 전체 인구의 1%가 가지고 있을 정도로 빈도가 높지만 지금까지는 실시간으로 신경세포의 변화를 포착하기 어려웠다. 신경세포가 흥분할 때 세포막의 이온통로를 통해 이동하는 여러 이온(포타슘, 소듐(Na), 칼슘(Ca)) 중 포타슘이온의 농도변화만 선택적으로 측정하기 어려웠기 때문이다. 게다가 포타슘이온의 농도변화는 다른 이온에 비해 상대적으로 작아 더 측정이 어렵다. 

이에 따라 우수한 선택도와 민감도를 가진 포타슘센서를 개발하려는 많은 연구가 진행됐지만, 기존 기술로는 배양된 신경세포, 뇌 절편, 마취상태의 동물 등 제한된 환경에서만 농도를 측정할 수 있다는 한계가 있었다. 움직임이 뇌 신경세포의 활성에 즉각 반영되기 때문에 보다 정확한 관찰을 위해서는 자유롭게 이동하는 상태에서도 활성을 측정할 수 있는 기술이 필요한 상황이다.



연구진은 나노입자를 이용해 자유롭게 돌아다니는 생쥐에서 포타슘이온의 농도 변화만 선별적으로 측정할 수 있는 고감도 나노센서를 개발했다. 우선 연구진은 포타슘이온과 결합하면 녹색 형광을 내는 염료를 수 나노미터(nm) 크기의 구멍을 가진 실리카 나노입자 안에 넣었다. 이 나노입자 표면을 세포막에 있는 포타슘 채널과 유사한 구조를 가져 포타슘만 선택적으로 통과시키는 얇은 막으로 코팅했다. 막을 통과한 포타슘이온이
  
염료와 결합해 내는 형광의 세기를 토대로 포타슘이온의 농도를 측정할 수 있다.



이후 연구진은 움직이는 생쥐의 뇌 해마, 편도체, 대뇌피질에 나노센서를 주입한 뒤 해마에 전기적 자극을 가해 발작을 일으킨 뒤 포타슘이온 농도 변화를 측정했다. 그 결과, 부분발작1이 일어나는 경우 자극이 시작된 뇌 해마에서 편도체, 대뇌피질 순으로 순차적으로 농도가 증가했다. 반면, 전신발작 때는 3개 부위 포타슘이온 농도가 동시에 증가하고 지속시간 역시 길어짐을 확인했다.

이번 연구는 자유롭게 움직이는 상태에서 실시간으로 뇌 신경세포 활성을 측정하는 것은 물론, 뇌의 여러 영역에서 동시에 농도 변화를 감시할 수 있어 발작의 정확한 발병기전을 이해하는데 기여할 것으로 보인다.
포타슘이온 농도는 뇌전증은 물론 알츠하이머병, 파킨슨 병 등 뇌질환의 발생을 감시할 수 있는 지표가 되는 만큼, 연구진은 이번 기술이 다양한 뇌신경세포의 과도한 흥분으로 인해 발병하는 여러 뇌질환의 발병원인 규명 및 진단에 도움이 될 것으로 기대하고 있다.

현택환 단장은 “개발된 나노센서를 이용하면 뇌전증에 의한 발작 정도를 실시간으로 측정할 수 있을 뿐만 아니라 뇌 여러 영역의 포타슘이온 농도 변화를 동시에 관찰할 수 있다”며 “향후 뇌전증이나 알츠하이머병과 같은 뇌질환들의 병리기전 규명과 진단에 사용될 것으로 기대된다”고 말했다.

연구결과는 나노기술 분야 세계 최고 권위지인 네이처 나노테크놀로지(Nature Nanotechnology, IF 43.341)에 2월 11일 새벽1시(한국시간) 게재됐다.

1) 부분발작(focal seizure) : 손가락과 같은 신체의 세부적인 부분에서 경련이 일어나는 발작의 초기단계



연구 추가 설명

논문명
A sensitive and specific nanosensor for monitoring extracellular potassium levels in the brain 


저자정보

Jiana Liu, Fangyuan Li, Yi Wang, Limin Pan, Peihua Lin, Bo Zhang, Yanrong Zheng, Yingwei Xu, Hongwei Liao, Giho Ko, Fan Fei, Cenglin Xu, Yang Du, Kwangsoo Shin, Dohyoon Ki, Sung-Soo Jang, Hee Jung Chung, He Tian, Qi Wang, Wei Guo, Jwa-Min Nam, Zhong Chen, Teaghwan Hyeon, and Daishun Ling


연구내용

보충설명

[연구 배경] 

3대 뇌 질환으로 꼽히는 뇌전증은 뇌 신경세포의 과도한 흥분으로 인해 발작, 경련이 일어나는 질병이다. 뇌전증 환자의 신경세포가 활성화될 때 포타슘이온 농도가 함께 증가한다는 것이 알려지고, 세계 많은 연구진들은 포타슘이온의 농도를 토대로 신경세포의 활성을 측정하기 위한 연구를 지속해왔다. 하지만 기존 알려진 장치는 뇌 절편, 배양 신경세포, 마취 동물 등 제한된 환경에서만 뇌 신경세포의 활성을 측정할 수 있는 뿐, 자유롭게 움직이는 생쥐의 뇌에서 신경세포 활성을 기록하지는 못했다. 측정 기술이 실제 의학적 진단에 활용되려면 실제 환경과 유사하게 움직임이 자유로운 상태에서도 활성을 측정할 수 있는 장치가 필요하다. 


[연구의 성과] 

신경세포가 활성화되는 과정에서 다양한 이온들이 세포막의 이온통로를 통해 이동하는데, 포타슘 이온만을 선택적으로 측정하기 어려웠다. 또 포타슘 이온의 농도변화는 다른 이온의 농도 변화에 비해 극히 적어 더 민감한 기술이 필요했다. 본 연구는 포타슘과 결합하면 형광을 내는 염료물질을 포함한 나노입자를 포타슘 이온만 통과할 수 있는 구멍을 가진 얇은 막으로 코팅해 그 문제를 해결했다. 

이후 합성한 나노입자를 이용해 해마의 CA3 영역(새로운 정보를 해마에 저장할 때 발화되는 뇌 영역)을 관찰한 결과, 나노입자가 포타슘 이온의 농도변화를 성공적으로 관찰함을 확인했다. 

더 나아가 연구진은 동시에 여러 뇌 부위에 나노입자를 활용해 발작의 정도에 따른 포타슘이온 농도변화를 관측하기도 했다. 생쥐 뇌의 해마, 편도체, 대뇌피질을 각각 관찰하였고, 그 결과 초기 발작의 경우 해마→편도체→대뇌피질 순으로 순차적으로 포타슘이온 농도가 증가하지만, 심각한 발작의 경우 모든 부위가 동시에 포타슘이온 농도가 증가한다는 정확한 발생 메커니즘까지 규명할 수 있었다.


[향후 계획] 

포타슘 이온은 뇌전증 외에 알츠하이머병, 파킨슨병 등 다양한 뇌질환의 발병과도 연관이 있다. 본 연구를 발전시켜 연구진은 뇌전증을 비롯해 알츠하이머병 등 신경계질환의 병리기전을 이해하기 위한 추가연구를 진행할 예정이다. 또 포타슘 이온 뿐 아니라 소듐, 칼슘 등 다른 신경세포의 흥분성을 결정하는 이온들을 측정할 수 있는 장비를 추가로 개발하며 다양한 뇌질환 모델에서 신경세포의 활성과 뇌의 기능적 관계를 나노센서를 통해 규명해나갈 계획이다. 


그림  설명



IBS 나노입자 연구단 연구진은 다공성 실리카 나노입자의 구멍 속에 포타슘이온을 센싱하는 염료를 넣은 뒤, 얇은 막으로 코팅해 나노센서를 개발했다. 얇은 막은 크기가 상대적으로 작은 포타슘이온만이 통과 가능해 높은 선택도로 이온 농도 변화를 관측할 수 있다. 



뇌 신경세포의 활성과정에서 세포막을 통해 이온이 이동한다. 합성한 나노입자는 세포막 외부로 방출된 이온의 양을 토대로 세포 내 이온 농도를 관측하고, 이를 토대로 발작의 정도를 측정한다.




연구진은 자유롭게 돌아다니는 생쥐의 뇌 해마, 편도체, 대뇌피질에 나노입자를 주입한 뒤 포타슘이온 농도변화를 살폈다(a). 부분적 발작(3단계 발작)의 경우 포타슘이온 농도가 뇌 해마, 편도체, 대뇌피질 순으로 순차적으로 증가했지만(b), 전신 발작(5단계 발작)의 경우 3개 부위의 포타슘이온 농도가 동시에 증가하고 더 오래 지속됐다(c).



연구진 이력사항



[ 현택환 나노입자 연구단 단장, 공동 교신저자 ]

1. 인적사항
 ○ 소  속 : 기초과학연구원(IBS) 나노입자 연구단 단장
서울대학교석좌교수 화학생물공학부 
 ○ 전 화 : 02-880-7150
 ○ e-mail : thyeon@snu.ac.kr

2. 학력
1983-1987        학사, 서울대학교 화학과
1987-1989        석사, 서울대학교 화학과
1991-1996        박사, University of Illinois at Urbana Champaign

3. 경력사항
2017 – 현재  서울대학교 석좌교수; 중견석좌교수 (2010-2016)
2010 – 현재  미국화학회지(JACS) 부편집장
2012 – 현재  기초과학연구원(IBS) 나노입자 연구단 단장 
2013 – 현재  미국재료연구학회(MRS) 석학회원(Fellow)

4. 전문 분야 정보 
2016 대한민국 최고과학기술인상(대통령상)
2012 호암공학상
2016 국제진공과학기술응용연합 (IUVSTA) 기술상
2008 POSCO 청암과학상
2011 세계 100대 화학자 선정(UNESCO&IUPAC 화학분야 37위; 재료과학분야 19위)
2014 ~ 2019 Highly Cited Researcher (Clarivate Analytics), 화학과 재료과학 2개 분야 
2002 젊은과학자상(대통령상), 이달의 과학기술자상(과기부장관상)



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