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제약바이오

‘프랄런트’ 미디어 세미나

9월 6일 오전 10시 Two IFC 3층 The Forum 301호, ‘ODYSSEY OUTCOMES 연구’를 바탕으로

사노피 PCSK9 억제제 프랄런트® 국내 ASCVD 적응증 추가
ASCVD 환자에서 PCSK9 억제제 프랄런트®의 역할과 임상 효과
• ODYSSEY OUTCOMES 연구 토대로 ‘ASCVD 환자에서 알리로쿠맙의 CVD 위험 감소 효과’ 확인
• ‘프랄런트®를 비롯한 사노피의 ASCVD 치료 포트폴리오 소개




사노피 아벤티스는 9월 6일 오전 10시 여의도 Two IFC 3층 The Forum 301호에서 PCSK9 억제제인 ‘프랄런트’의 ASCVD(arteriosclerotic cardiovascular disease) 적응증 확대 미디어 세미나를 진행하였다.

강의를 맡은 콜로라도 의과대학의 그레고리 슈워츠(GREGORY G.SCHWARTZ) 교수는 ODYSSEY OUTCOMES 연구 토대로 ‘ASCVD 환자에서 알리로쿠맙의 CVD 위험 감소 효과’ 확인에 관해 다음과 같이 발표를 하였다.





• PCSK9 억제제는 LDL 콜레스테롤 수치가 높은 만성적인 ASCVD(FOURIER) 또는 Recent ACS(ODYSSEY OUTCOMES) 환자에서 허혈성사건(ischemic events)의 위험을 감소시킨다.
•  ACS 치료를 받은 환자에서 알리로쿠맙은 더 적은 사망위험과 관련이 있다.
•  알리로쿠맙의 현저한 이점은 다음 환자에서 관찰되었다.
▷최대 내약 용량의 스타틴 치료에도 불구하고 LDL 콜레스테롤 수치가 100mg/dL 이상인환자  당뇨병 환자  다혈관 질환(Polyvascular disease) 환자  Lp(a)가 높은 환자
•  임상연구 기간동안 안전성에 대한 우려는 없었다. 
•  새로운 ACC/AHA 및 ESC 지침에 따라, ACS 환자의 상당수는 스타틴 외에 추가 LDL 콜레스테롤 강하요법(에제티미브 또는 PCSK9)이 필요하다.






프랄런트®(성분명: 알리로쿠맙, alirocumab) 소개 및 ASCVD 적응증 추가

2017년 1월 국내 최초로 식품의약품안전처의 허가를 받은 PCSK9 억제제 프랄런트®는,  LDL 수용체를 분해시키는 PCSK9의 활성을 차단해 간세포 표면의 LDL 수용체 수를 증가시켜 LDL 콜레스테롤(이하 LDL-C)을 낮추는  혁신적인 생물의약품이다. 

2가지 용량의 프리필드 펜 주사제(75mg/mL, 150mg/mL)로 출시돼 의료진이 환자의 상태에 따라 맞춤 처방할 수 있으며, 2주에 한번씩 환자가 직접 투여할 수 있다.



프랄런트®는 2019년 8월 26일 식약처로부터 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자의 심혈관질환 위험 감소에 대한 새로운 적응증을 승인 받았다.1 

현재 프랄런트®는 국내에서 ▲확립된 죽상경화성 심혈관계 질환을 가진 성인 환자에서 LDL 콜레스테롤 수치를 저하시킴으로써 심혈관 위험을 감소시키기 위해 다른 위험 인자들의 교정에 대한 보조요법으로 ▲원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족형 및 비가족형) 또는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 식이요법에 대한 보조요법으로 투여가 가능하다. 

최대 내약 용량의 스타틴 또는 스타틴 및 다른 지질 저하 치료제와 병용하여 사용하거나, 스타틴 불내성 환자에서 단독으로 또는 다른 지질 저하 치료제와 병용하여 사용할 수 있으며, 죽상경화성 심혈관계 질환을 가진 성인 환자에서는 스타틴이 금기인 환자에서도 단독 또는 다른 지질 저하 치료제와 병용하여 사용할 수 있다.1


ODYSSEY OUTCOMES 연구를 통해 입증된 ASCVD 환자에서 프랄런트®의 CVD 예방 효과

프랄런트®의 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 적응증 허가의 기반이 된 임상연구 ODYSSEY OUTCOMES는 급성관상동맥증후군(ACS) 병력이 있는 18,924명의 환자를 대상으로 프랄런트의 주요 심혈관 사건 및 사망 위험 감소 효과를 평가한 이중맹검, 무작위, 다기관 3상 임상이다.

연구 결과, 프랄런트®는 1차 유효성 평가 변수인 관상동맥 심장질환 사망, 비치명적 심근경색, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증 등 주요 심혈관 이상반응(MACE, major adverse cardiac events)의 복합 위험을 위약군 대비 약 15%까지 더 유의하게 감소시켰다(HR 0.85, 95 % CI, 0.78-0.93, p <0.001).4

또한, ‘프랄런트®’는 ODYSSEY OUTCOMES 연구에서 위약군 대비 모든 원인의 사망(all-cause mortality) 위험 감소와 연관 가능성을 보였으며(HR 0.85; 95% CI, 0.73-0.98, nominal P=0.026), 이에 대해서는 향후 후속 연구가 필요할 것으로 보인다.


ODYSSEY OUTCOMES 하위분석에서 확인된 심혈관질환(CVD) 고위험군 환자에서 프랄런트® 유효성

ODYSSEY OUTCOMES 연구 대상자 중, 관상동맥질환(CAD) 외에 말초동맥질환(PAD)이나 뇌혈관질환(CeVD; 경동맥 내막절제술/스텐트 시술, 기존 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 병력이 있는 경우)을 가지고 있는 환자(다혈관질환: polyvascular disease [PVD])와 그렇지 않은 환자에서 프랄런트®의 혜택을 (비교)평가했다.

다혈관질환(Polyvascular disease)을 동반한 급성 관상동맥증후군(ACS) 환자에서 알리로쿠맙 사용 시 혜택(ODYSSEY OUTCOMES 하위분석). J Am Coll Cardiol, March 2019.

분석 결과, 최근 1년 내 급성 관상동맥증후군(ACS)을 경험했으며 고강도 스타틴 치료에도 불구하고 이상지질혈증이 개선되지 않는 환자 중에서도 PAD 또는 CeVD 병력이 모두 있는 환자는 현저하게 더 높은 MACE와 사망 위험을 보였으며, 죽상동맥경화성 병변이 관상동맥, 말초동맥, 뇌혈관계를 모두 침범한 환자에서 임상적 위험이 가장 높았다. 반면, 이렇게 위험이 높은 환자일 수록 에 관상동맥, 프랄런트® 사용시 절대위험감소율(ARR)도 높아지는 경향을 보인다는 것이 확인된 바, 알리로쿠맙 치료에 적합한 환자군임을 확인할 수 있었다. 5

ODYSSEY OUTCOMES 하위분석을 통해 심근경색의 유형에 따른 프랄런트®의 효과를 확인했다.

알리로쿠맙으로 치료한 환자의 제1∙2형 심근경색증(MI) 감소(ODYSSEY OUTCOMES 하위분석). J Am Coll Cardiol. Volume 73, Issue 9 Supplement 1, March 2019.

분석 결과, 프랄런트®를 고강도 스타틴에 추가하여 사용할 경우 1형 및 2형 심근경색 모두 유의하게 감소하였다. 따라서, 스타틴으로 가능한 것보다 더 낮은 수준으로 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추는 것이 두 유형의 심근경색을 모두 예방하는 효과적인 치료전략일 수 있다.

*ODYSSEY OUTCOMES 하위분석 내용은 2019년 8월 31일 – 9월 4일 프랑스 파리에서 열린 유럽심장학회(ESC)에서 포스터로 공개됐습니다. 

그레고리 슈워츠(GREGORY G.SCHWARTZ) 박사는 콜로라도 의과대학의 교수이자, 콜로라도 소재의 록키 마운틴 지역 VA 의료센터(Rocky Mountain Regional VA Medical Center)의 심장학 분야 책임자다.

알리로쿠맙의 임상연구인 ODYSSEY OUTCOMES의 주요 연구자로서, 제67회 미국심장학회(ACC)에서 연구 결과를 발표하였으며, PCSK9 억제제를 비롯한 심혈관질환 관련 주제로 여러 학회에서 연자로 나선 경험이 있다


 
* Scientific   Contributions (Alirocumab)



• 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 알리로쿠맙 사용 시 CV 혜택 평가(ODYSSEY   OUTCOMES 연구). NEJM,   2018.
• 다혈관질환(Polyvascular   disease)을 동반한 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 알리로쿠맙 사용 시 혜택(ODYSSEY OUTCOMES 하위분석). J Am   Coll Cardiol, March 2019.
• 알리로쿠맙으로 치료한 환자의 제1∙2형 심근경색증(MI) 감소(ODYSSEY OUTCOMES 하위분석). J Am   Coll Cardiol. Volume 73, Issue 9 Supplement 1, March 2019.
• 이전에 관상동맥우회술(CABG)을 받은 적이 있고 동맥경화성 지단백(Atherogenic Lipoproteins) 수치가 상승되어 있는 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 알리로쿠맙의 임상적 이득. J Am   Coll Cardiol, Volume 73, Issue 9 Supplement 1, March 2019. 등

*  PCSK9 억제제의 기전



PCSK9 억제제는 LDL 수용체를 분해시키는 PCSK9의 활성을 차단해 간세포표면의 LDL 수용체수를 증가시켜 LDL 콜레스테롤을 낮추는 기전으로 작용하며, PCSK9 억제제인 프랄런트®(성분명: 알리로쿠맙)은 2017년 국내허가를 받았다. 


 프랄런트 적응증

프랄런트®는 국내에서 ▲확립된 죽상경화성 심혈관계 질환을 가진 성인환자에서 LDL 콜레스테롤 수치를 저하시킴으로써 심혈관 위험을 감소시키기 위해 다른 위험인자들의 교정에 대한 보조요법으로 ▲원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족형 및 비가족형) 또는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 식이요법에 대한 보조요법으로 투여가 가능하다. 

최대 내약용량의 스타틴 또는 스타틴 및 다른 지질저하 치료제와 병용하여 사용하거나, 스타틴 불내성 환자에서 단독으로 또는 다른 지질저하 치료제와 병용하여 사용할 수 있으며, 죽상경화성 심혈관계 질환을 가진 성인 환자에서는 스타틴이 금기인 환자에서도 단독 또는 다른 지질저하 치료제와 병용하여 사용할 수 있다.



프랄런트®의 죽상경화성심혈관질환(ASCVD, arteriosclerotic cardiovascular disease)에 대한 적응증 허가는 주요 임상연구인 ODYSSEY OUTCOMES를 기반으로 이뤄졌다.


* ODYSSEY OUTCOMES 연구 디자인

ODYSSEY OUTCOMES 연구는 연구등록 이전 급성관상동맥증후군(ACS)을 경험한지 1개월 이상 1년 이내인 환자중 LDL 콜레스테롤을 비롯한 지질지표의 추가적인 강하가 필요한 환자를 대상으로, 프랄런트®(성분명: 알리로쿠맙)이 심혈관계 결과에 미치는 잠재적인 영향을 평가하기 위한 다국적, 이중맹검, 무작위, 위약대조, 제3상 임상시험이다.

• 연구등록 이전 1~12개월 사이에 급성관상동맥증후군(ACS)을 경험했으며, 이전에 고강도 스타틴 또는 최대 내약용량의 스타틴을 복용중인 환자(n=18,924)를 무작위로 나눠(1:1) 한그룹에는 알리로쿠맙을 2주 1회(Q2W), 다른 그룹에는 위약을 평균(중앙값) 2.8년 투여함. 일부환자는 최장 5년간 치료를 받음
o 연구에 등록된 환자의 약 89%는 이미 고강도 스타틴 또는 최대내약용량의 스타틴치료를 받았음에도 불구하고 LDL 콜레스테롤 수치가 충분히 조절되지 않는 상태였음
o 총 57개국의 환자를 대상으로 했으며, 아시아 환자는 전체 환자군의 약 12%에 해당하는 2,300여명이 포함돼 있음
• 1차 유효성 평가변수는 주요 심혈관 이상반응(MACE)의 복합변수로, 관상동맥심장 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증이 포함됨
• 주요 2차 평가변수에는 모든 관상동맥 심장질환 사건(주요 관상동맥 심장질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증 및 허혈증 유래 관상동맥 혈관 재형성술), 심혈관 사망, 모 든원인의 사망(all-cause mortality) 등이 포함됨
• 안전성은 연구기간 전체에 걸쳐 평가됨


* ODYSSEY OUTCOMES 연구 주요 결과

• 심근경색 및 불안정 협심증을 포함한 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자를 대상으로 프랄런트®의 주요 심혈관 이상반응 및 사망위험 감소효과를 평가한 이중맹검, 무작위, 다기관 3상 임상인 ODYSSEY OUTCOMES 연구(n=18,924) 결과, 프랄런트®는 1차 유효성 평가변수인 관상동맥 심장질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증 등 주요 심혈관 이상반응(MACE, major adverse cardiac events)의 복합 위험을 위약군 대비 약 15%까지 더 유의하게 감소시켰다.(HR 0.85, 95 % CI, 0.78-0.93, p <0.001)
• 또한, 프랄런트®는 ODYSSEY OUTCOMES 연구에서 위약군대비 모든 원인의 사망(all-cause mortality) 위험 감소와 연관 가능성을 보였다.(HR 0.85; 95% CI, 0.73-0.98, nominal P=0.026)
• 참고링크: https://escholarship.org/content/qt21b405r2/qt21b405r2.pdf?t=phusgg(ref. G.G. Schwartz et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. published on November 7, 2018, at NEJM.org.) 




. 유럽 이상지질혈증 가이드라인

• 심혈관질환 초고위험군은 심혈관질환 2차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤을 기저치 대비 최소 50% 이상 낮추면서 55mg/dL 미만으로 조절하도록 함(For secondary prevention in very-high-risk patients, an LDL-C reduction of >_50% from baseline and an LDL-C goal of <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) are recommended.)
• 참고링크: PDF 다운로드(Published: 31 August 2019)


References
1 식품의약품안전처 의약품통합정보시스템>제품명: 프랄런트(https://nedrug.mfds.go.kr/searchDrug, last accessed: 2019.08.26)
2 식품의약품안전처 의약품통합정보시스템>제품명: 레파타(https://nedrug.mfds.go.kr/searchDrug, last accessed: 2019.08.07)
3  FDA Advisory Committee Briefing Document Praluent(alirocumab). 2015 
4  G.G. Schwartz et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. published on November 7, 2018, at NEJM.org.
5  G.G. Schwartz et al. Patients with Recent Acute Coronary Syndrome and Polyvascular Disease Derive Large Absolute Benefit from Alirocumab: ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol, March 2019.
6  G.G. Schwartz et al. REDUCTION OF TYPE 1 AND TYPE 2 MYOCARDIAL INFARCTIONS IN PATIENTS TREATED WITH ALIROCUMAB: INSIGHTS FROM THE ODYSSEY TRIAL. J Am Coll Cardiol. Volume 73, Issue 9 Supplement 1, March 2019.

참고자료



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