· 주요 유전자 마커와 오렌시아 효과 간 상관관계 밝힐 수 있는 새로운 기전 연구 발표
- 직접 비교 연구(head to head)인 Early AMPLE study를 통해 기존 연구들에서 밝혀진 내용과 일관된 결과를 보여 생물학적 제제 간의 기전 차이로 인한 데이터 결과가 더욱 풍성해져
- 연구 결과 오렌시아® 투여군의 경우 자가 항체(ACPA, RF) 생성과 RA 질환 진행과 연관된 유전자 마커인 SE (Shared Epitope) 양성 환자에서 더 높은 반응 보인 것으로 나타나 오렌시아® 치료 혜택이 극대화될 수 있는 환자군을 선별할 수 있는 기준 마련했다는 점에서 의미
한국BMS제약(대표이사: 김진영)은 지난 6월 12일부터 15일까지 스페인 마드리드에서 개최된 2019 유럽류마티스학회 연례학술대회(Annual European Congress of Rheumatology)에서 특정 자가항체에 양성인 중등도에서 중증의 초기 류마티스 관절염 환자의 질환 진행을 저해하는데 있어 오렌시아®(성분명 아바타셉트)와 아달리무맙(Adalimumab)의 세포 및 분자 기전 차이를 탐색한 4상 연구 Early AMPLE 결과를 발표했다고 밝혔다.
Early AMPLE 연구는 메토트렉세이트(MTX)를 기본으로 한 오렌시아®와 아달리무맙의 효능을 비교한 직접 비교(Head-to-head) 연구로, 이번에 발표된 데이터는 전향적 4상 임상 연구인 Early AMPLE study를 분석해 도출한 결과다. 생물학적 제제로 치료 받은 경험이 없으며, 자가항체인 항시트룰린펩티드 항체(ACPA, Anti-citrullinated protein antibody)와 류마티스 인자(RF, Rheumatoid Factor)에 양성인 중등도에서 중증의 초기(증상 발현 후 12개월까지) 성인 류마티스 관절염 환자 80명을 대상으로 24주간 진행됐다.
연구 결과, 치료 24주째에 ACR 20(American College of Rheumatology 20% improvement, 미국 류마티스학회 평가기준 20% 개선) 반응률은 오렌시아® 투여군 83%, 아달리무맙 투여군 63%로 나타나 오렌시아® 투여군에서 더 높은 효능을 보였다. 또한 ACR 50/70 반응률도 오렌시아® 투여군은 각각 70%, 48%, 아달리무맙 투여군은 각각 45%, 30%로 나타났다.
이러한 ACR 반응률은 RA 예후를 판단하는 주요 유전자 마커로 잘 알려진 “SE(Shared Epitope, 공유 에피토프)” 양성인 환자일수록 더 높게 관찰되었다. SE 양성인 환자군에서 오렌시아®와 아달리무맙 치료군 간 효과 차이 추정치는 ACR 20에서 28.6%(95% CI 4.6, 51.7), ACR 50에서 31.5%(95% CI 6.8, 54.5), ACR 70에서 27.6%(95% CI 1.4, 50.5)로 확인돼 오렌시아® 투여군의 ACR 반응률이 더 높은 것으로 나타났다. DAS28-CRP 관해(<2.6) 도달률은 오렌시아® 투여군이 27.4%(95% CI 1.2, 49.8) 더 높은 것으로 확인됐다. 관련해 두 투여군 환자들은 모두 경구용 메토트렉세이트(MTX)를 주1회 투여 받았다.
RF와 ACPA 등의 자가 항체는 RA의 중증 진행과 연관된 바이오 마커로 알려져 있다. SE를 코딩하는 HLA-DRB1 대립유전자는 환자 자신의 단백질과 박테리아나 바이러스와 같은 유해 침입자 단백질을 면역 체계가 구분하도록 돕는 단백질의 생성을 지시한다. SE는 RA와 상관 관계가 강한 것으로 입증됐으며, RA의 특성을 결정하는 면역 세포인 T세포의 지속적 활성 정도와도 관련이 있다. SE 유전자는 ACPA 양성 RA 환자의 70-80%에 존재한다.
연구를 발표한 뉴욕 특수외과병원(HSS) 비비안 바이커크(Vivian P. Bykerk) 박사는 “Early AMPLE 결과는 ACPA 양성인 환자를 대상으로 한 기존의 오렌시아® 연구 결과를 다시 한번 입증한 것으로, 환자의 유전적 기저 메커니즘을 이해하는 데 중요한 통찰력을 제공한다”며, “이들 메커니즘에 대한 이해는 물론 중증의 활동성, 진행성 류마티스 관절염 환자를 치료하는 데 있어 정밀의학(Precision Medicine)의 적용 가치를 높인다는 점에서 의미가 크다”고 평가했다.
오렌시아®와 아달리무맙 투여군 간 치료 관련 이상반응(오렌시아®: 12건 [30%]; 아달리무맙: 11건 [27.5%]) 및 중대한 이상반응(오렌시아®: 0건; 아달리무맙: 1건 [2.5%])은 유사한 것으로 나타났다. 오렌시아®의 전반적 안전성 프로파일 역시 기존 연구와 일치했다.
BMS의 오렌시아® 개발 총괄인 브라이언 개빈(Brian Gavin) 박사는 “바이오마커 영향 연구는 치료 옵션이 제한적이거나 개선이 요구되는 면역매개질환에서 환자 개인에게 맞춤화된 더 나은 접근법을 확인하기 위한 우리 목표의 핵심”이라며, “Early AMPLE 결과를 통해 중등도에서 중증의 RA 환자를 위한 1차 치료 옵션으로서 오렌시아®의 우수성을 다시 한번 확인하고, 오렌시아® 치료 혜택이 높은 환자를 선별해서 치료할 수 있는 근거를 마련한 결과라는 점에서 의미하는 바가 크다”고 전했다.
이번 연구 결과는 2019 유럽류마티스학회 Late-Breaking 세션에서 발표됐으며, 이는 BMS가 제출한 27개 초록 중 하나다.
한편, 오렌시아®는 RA 특성을 결정하는 T세포의 지속적인 활성 주기를 방해하는 면역조절제다. 오렌시아®(성분명 아바타셉트)와 아달리무맙(adalimumab)을 2년간 직접 비교한 최초의 직접비교(Head-to-head) 임상인 AMPLE 연구에서 오렌시아®와 MTX(메토트렉세이트) 병용요법이 아달리무맙과 MTX 병용요법과 유사한 효과를 가지고 있음을 증명했다. 또한 AMPLE 사후연구(Post-hoc)에서는 ACPA 레벨이 더 높은 환자일수록 오렌시아®는 ACR 20 반응률 기준 더 높은 효과를 보였으며(95% CI, 59.5% to 70.0% vs 58.2% to 68.6%), 장기 사용 안전성이 입증된 바 있다.
* Early AMPLE 연구에 대해
Early AMPLE은 4상 무작위 직접 비교 단일맹검 24주 연구로 다수의 탐색적 평가 변수 (자가항체 수치 변화, 사이토카인 변화, 면역세포 부분집합의 백분율 변화, 면역세포 부분집합의 활성 상태 변화)를 놓고 생물학적 제제로 치료받은 경험이 없는 중등도에서 중증의 RA 성인 환자를 대상으로 MTX에 더해 피하(SC) 투여하는 오렌시아®와 아달리무맙의 효능을 비교했다.
전향적 분석을 위해 혈청 검사 결과 ACPA와 RF 양성인 중등도에서 중증의 초기(증상 발현 후 12개월까지) RA(ACR/EULAR 2010 기준) 환자를 1대1로 무작위 배정해 각각 SC 오렌시아® 125mg을 매주, SC 아달리무맙 40mg을 2주1회씩 24주 동안 투여했다(동시에 경구용 MTX를 두 투여군 환자에게 안정적으로 매주 투여). 환자들은 HLA-DRB1 유전자형(음성: SE 대립유전자 없음; 양성: SE 대립유전자가 하나 이상인 경우)에 기초해 SE 상태(양성/음성)에 따라 분류했다. 안전성은 전체 연구 기간과 마지막 투여 이후 최대 8주에 걸쳐 분석했다. 임상적 효능은 24주째 오렌시아®와 아달리무맙 투여군에서 ACR20/50/70 반응 환자의 비율과 DAS28 (CRP), SDAI, CDAI에서 베이스라인 기준 보정된평균 변화 지표로 평가했다. SE 양성 환자와 SE 음성 환자에 대한 오렌시아®와 아달리무맙의 치료 효과 차이는 24주째 ACR20/50/70 반응 환자와 DAS28 (CRP) 관해 환자를 기준으로 평가했다.
연구에는 오렌시아® 투여 환자 40명(9명은 SE 음성, 30명은 SE 양성, 1명은 SE 미정)과 아달리무맙 투여 환자 40명(9명은 SE 음성, 31명은 SE 양성), 총 80명의 환자들이 참여했다. 치료전 환자 특성 변수는 두 투여군간 균형을 유지했다. 평균(표준편차) 나이, 유병기간, DAS28 (CRP)은 각각 46.0세(14.4세), 5.5개월(2.6개월), 5.2(1.1)였다. 전체 환자의 75%는 여성이었다.
* 류마티스 관절염(RA)에 대해
류마티스 관절염은 원인을 알 수 없는 면역체계의 이상으로 인해 ‘내 몸이 나를 공격하는’ 대표적인 자가면역질환으로, 관절을 싸고 있는 얇은 막(활막)에 생기는 만성 염증 질환이다. 손과 발의 관절통과 뻣뻣함, 염증 등의 증상으로 나타나며, 만성적 경과를 거치며 결국 관절을 파괴시키므로 치료를 하지 않을 경우 관절 변형이 생겨 일상생활에 장애를 유발한다.
* ACPA(Anti-citrullinated protein antibody)에 대해
ACPA(anti-citrullinated peptide antibody, 항시트룰린펩티드 항체)는 자가항체 중 특히 류마티스 관절염의 진단에 많이 이용되는 검사이다. ACPA는 결과값이 정량적(해당수치를 그대로 표시) 또는 정성적(음성/약양성/강양성)으로 표시될 수 있다. ACPA는 RA의 예후를 측정하는 좋은 표지자로 사용될 수 있으며, 실제로 여러 연구결과에 따르면 양성으로 나온 RA환자의 경우는 음성인 환자에 비해서 점차적으로 관절의 파괴가 심해지는 경향이 있었으며, 이러한 관절파괴는 시간이 지남에 따라 방사선검사에서도 두드러지는 경향이 있었다. 7-11
* 한국BMS제약 회사 소개
한국BMS제약은 세계적인 바이오 제약회사인 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 한국 자회사이다(www.bms.com/kr). ‘혁신적인 의약품을 연구개발, 공급해 환자들이 중증질환을 극복할 수 있도록 돕는다’는 미션 아래, 암, 바이러스성 간질환, 심혈관 질환, 류마티스 관절염 등 중증질환에 대한 효과적인 치료제를 공급하기 위해 바이오 의약품 연구 및 개발에 전념하고 있다. 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 대한 더 상세한 정보는 BMS.com, 또는 LinkedIn, Twitter, YouTube에서 확인할 수 있다.
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