- 2019 레트로바이러스 및 기회감염학술대회(CROI)에서 ATLAS와 FLAIR의 통합데이터 발표결과, 장기지속형 주사제인 2제요법이 매일 복용하는 3제요법과 유사한 효과보여
- 임상연구용 장기지속형 주사제가 바이러스억제 유지에 효과적인 것으로 나타나
GSK의 HIV 전문기업인 비브헬스케어(ViiV Healthcare)는 지난 3월 7일 장기지속형 카보테그라비르+릴피비린 병용요법에 대한 확증적 3상임상연구 ATLAS(Antiretroviral Therapy as Long-Acting Suppression, 장기지속 바이러스억제 항레트로바이러스 요법) 및 FLAIR(First Long-Acting Injectable Regimen, 첫 장기지속 주사제 요법)의 48주차 통합데이터를 발표했다.
두 임상시험 결과, 비브헬스케어의 ‘카보테그라비르’와 얀센의 ‘릴피비린’ 2제요법을 4주마다 주사투여한 병용요법이 현재 표준치료인 매일 경구복용하는 3제요법과 비교해 성인 HIV-1 감염인의 바이러스억제를 유지하는데 비열등함을 보이며 1차 유효성평가 변수를 만족시켰다. 해당 데이터는 지난 3월 7일 미국 워싱턴주 시애틀에서 열린 ‘2019 레트로바이러스 및 기회감염 학술대회(CROI)’에서 발표됐다.
비브헬스케어의 과학부 최고책임자(Chief Scientific and Medical Officer) 존 C. 포티지(John C. Pottage) 박사는 “FLAIR 및 ATLAS 연구를 통해 월 1회 주사하는 장기지속형 요법이 매일 복용하는 3제요법과 비슷한 효능, 안전성 및 내약성을 가진다는 긍정적 결과를 확인하였다.
또한 장기지속형 주사요법으로 스위치한 거의 모든 감염인이 기존의 경구복용 대비 주사요법을 선호한다고 응답한 선호도 데이터 역시 매우 긍정적으로 나타났다. 2제요법이 승인된다면 많은 HIV 감염인이 한달에 한번 주기로 항레트로바이러스 치료를 받을 수 있다. 이는 1년간 HIV 치료제 투약횟수가 365회에서 12회로 줄어든다는 것을 의미한다. 올해 하반기에 승인신청이 가능할 것으로 기대중”이라고 밝혔다.
ATLAS의 48주차 효과 및 안전성 결과
글로벌확증적 3상임상시험 ATLAS는 카보테그라비르+릴피비린 병용요법이 두가지의 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI)를 복용하는 경구용 3제요법 대비 48주차에 미국 FDA 스냅샷알고리즘으로 측정한 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL 이상인 감염인 비율 기준 비열등함을 보이며 1차 유효성 평가변수를 도달했다(카보테그라비르+릴피비린: 5/308 [1.6%], 기존 항레트로바이러스 치료[CAR]: 3/308 [1.0%], 조정된 차이[adjusted difference]: 0.6%, 95% CI: -1.2, 2.5). 본시험에서 48주차 바이러스 억제비율(HIV-1 RNA 50c/mL미만)은 각 투여군에서 유사한 수준을 보였다(카보테그라비르+릴피비린: 285/308 [92.5%], CAR: 294/308 [95.5%], 조정된 차이: -3%, 95% CI: -6.7, 0.7).
확정된 치료 실패(Confirmed virologic failure, CVF)는 드물었다. 장기지속형 카보테그라비르+릴피비린 치료군중 3명(전체의 약 1%)이 확정된 치료 실패를 보인후 두 약물 가운데 하나 또는 모두에 내성변이가 발견되었다. 이 가운데 두명의 감염인은 기존에 NNRTI에 내성이 있었던 것으로 나타났다. 두명은 러시아출신이었으며, 세명 모두 러시아, 동 유럽, 동아프리카 등지에서는 흔하지만, 그외 지역에서 는드문 HIV-1 A 하위타입 감염인이었다. 예상하지 못한 패턴이 발견됨에 따라 추가적인 연구가 필요하게 되었다. 대조군에서 확정된 치료 실패를 보인 감염인은 4명이었고, 이중 3명이 약물에 대한 내성변이를 보였다.
카보테그라비르+릴피비린 요법은 전반적으로 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 심각한 이상반응의 비율(13/308 [4.2%]) 및 이상반응으로 임상연구를 중단한 비율(10/308 [3.2%])도낮았다. 카보테그라비르+릴피비린투여군중 83%(250/303)가 48주내 주사부위 반응(ISR)이 보고되었다. 48주간 주사투여 횟수는 6,978번이었고 1,460번의 주사부위 반응이 보고되며 대부분 주사제 투여가 주사부위 반응으로 이어지지 않았다. 대부분의 주사부위 반응(98.5%)은 경증에서 중등도로 나타났고(경증: 1,156/1,460, 중등도: 283/1,460), 평균 약 3일 지속되었다. 감염인 4명(1.3%)은 주사관련 이상반응으로 치료를 중단했다.
HIV 치료만족도 조사(HIVTSQ) 결과 44주차 감염인의 치료만족도는 경구복용을 지속했을 때보다 장기지속형 주사제로 스위치했을 때 크게 향상되었다(HIVTSQs 평균차 5.68; 95% CI [4.37, 6.9]; p<0.001). 48주차 선호도 조사에 따르면 308명 가운데 266명(86.4%)의 감염인이 장기지속형 주사요법을 선호하는 것으로 나타났고 기존 경구복용법을 선호하는 감염인은 7명(2.3%)에 불과했다.
ATLAS의 책임연구원이자 네브래스카메디컬센터 감염성질환내과 수잔스윈델스(Susan Swindells) 교수는 “ATLAS에서 나타난 긍정적인 효능 및 안전성 결과는 HIV 치료를 위한 첫 장기지속형 주사제로서 카보테그라비르+릴피비린 병용요법의 가능성을 시사한다. 새로운 치료전략을 통해 매일 약제를 복용하지 않기 때문에 일상생활에서 HIV감염 사실을 상기시키지 않아도 되는 등 감염인의 부담을 경감시킬 수 있을 것”이라고 평가했다.
FLAIR의 48주차 효과 및 안전성 결과
글로벌확증적 3상임상시험 FLAIR은 카보테그라비르+릴피비린 투여군이 트리멕(아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 [ABC/DTG/3TC]) 투여군 대비 48주차에 미국 FDA 스냅샷알고리즘으로 측정한 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL 이상인 감염인 비율기준 비열등성을 보이며 1차유효성 평가 변수를 도달했다(카보테그라비르+릴피비린: 6/283 [2.1%], 트리멕 7/283 [2.5%], 조정된 차이: -0.4%, 95% CI: -2.8, 2.1). 해당 연구에서 48주차 바이러스억제 비율(HIV-1 RNA가 50c/mL 미만)은 각 치료군에서 유사했다(카보테그라비르+릴피비린: 265/283 [93.6%], 트리멕: 264/283 [93.3%], 조정된 차이: 0.4%. 95% CI: -3.7, 4.5).
확정된 치료실패는 두 치료군에서 모두 드물게 나타났다. 장기지속형 카보테그라비르+릴피비린 투여군중 3명(전체 의약 1%)에서 확정된 치료실패가 나타났고, 이들 모두 치료로 인한 NNRTI와 INSTI 내성이 생겼다. 3명 모두 러시아출신으로 ,러시아, 동 유럽, 동아프리카 등에서는 흔하지만 그외 지역에서는 드문 HIV-1 A1 서브타입 감염인이었다. 예상하지 못한 패턴이 발견됨에 따라 추가적인 연구가 필요하게 되었다. 트리멕 투여군 가운데 3명이 치료실패를 경험했으며 치료로 인한 내성은 없었다.
카보테그라비르+릴피비린 병용요법은 전반적으로 내약성이 우수했으며, 심각한 이상반응이 나타난 비율(18/283 [6.4%])과 치료중단으로 이어진 이상반응의 비율(9/283 [3.2%])도 낮았다. 카보테그라비르+릴피비린을 투여한 감염인 가운데 86%(239/278)에서 48주 기간중 주사 이상반응이 나타났다. 48주간 7,704회의 주사투여중 주사부위 반응은 2,203회로 보고됐고, 대부분의 주사제 투약이 주사부위 반응으로 연결되진 않았다. 대부분 주사부위 반응(99.4%)이 경증에서 중등도인 것으로 나타났다(경증: 1,907/2,203, 중등도: 282/2,203). 주사부위 반응이 나타난 증상 지속기간의 중간 값은 3일로, 시간이 지나면서 반응빈도는 점점 줄었다. 감염인 4명(1.4%)은 주사관련 이상반응으로 치료를 중단했다.
감염인의 치료만족도는 HIV 치료만족도 조사(HIVTSQ) 기준 48주차에 경구복용법 대비 경구복용법에서 장기지속형 주사제로 스위치한 후 크게 향상되었다(HIVTSQc 평균차 4.1; 95% CI [2.8, 5.5], p<0.001). 48주차 감염인 선호도 데이터에 따르면 283명중 257명(90.8%)이 장기지속형 주사요법을 선호하는 것으로 나타난 반면 기존 경구복용법을 선호하는 감염인은 2명(0.7%)에 불과했다.
FLAIR의 책임연구원이자 영국 런던 퀸메리대학교 자문의 클로이오르킨(Chole Orkin) 교수는 “FLAIR에서 입증된 결과를 통해 매일 약제를 복용하는 감염인을 위한 새로운 옵션으로 카보테그라비르+릴피비린 병용요법이 가진 가능성을 다시 한번 증명했다. 지난 수십년간 HIV 치료를 위해 매일 약제를 복용해 온 감염인이 장기지속형 주사제인 2제요법으로 바꿈으로써 HIV 치료의 패러다임을 바꿀 수 있다”고 평가했다.
비브헬스케어는 임상연구 ATLAS를 통해 장기지속형 주사제 카보테그라비르+릴피비린의 2제요법으로 월 1회 투여에 대한 연구와 더불어 임상연구 ATLAS-2M에서 2개월마다 투여하는 치료법에 대한 연구도 진행중이다. 비브헬스케어는 추후 승인신청 시 FLAIR 및 ATLAS 데이터를 활용할 예정이다.
임상연구용 장기지속형 주사제 요법은 현재 얀센사이언시스아일랜드 UC(Janssen Sciences Ireland UC)와 협업을 통해 공동개발중으로 아직 해당요법을 허가한 국가는 없다.
*카보테그라비르는 아직 국내 허가되지 않았습니다.
Reference
1. GSK Press release. ViiV Healthcare presents positive, 48-week data from two pivotal phase III studies showing long-acting, injectable two-drug regimen of cabotegravir and rilpivirine has similar efficacy to daily, three-drug oral treatment in adults living with HIV-1 infection. Published on 07 March 2019
